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临床应用见真章:“A+T”+放疗助力晚期肝癌病灶缓解

|2022年04月02日| 浏览:1344

最近,基于IMbrave150III期随机临床试验,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合方案被批准作为晚期HCC的一线治疗。在这项研究中,阿替利珠单抗/贝伐珠单抗联合治疗比索拉非尼的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。然而,客观缓解率仅为27.3%,这表明继续仍需要探索新的治疗策略。近段时间,关于局部治疗与系统治疗联合的方案层出不穷,疗效也在多项研究中得到证实,这也给晚期肝癌患者一线治疗拓展了新的思路。

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患者入院经过和整体情况

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患者男性,43岁,因发烧就医。有乙肝史、酗酒史(1瓶烧酒,每周2次)、吸烟史(30包/年)。腹部盆腔计算机断层扫描(CT)显示肝脏浸润性肿块,最初诊断为脓肿,因此他接受了经验性抗生素治疗。但病情没有任何改善,遂肝脏活检提示肝细胞癌。

因为肿瘤同时伴有门静脉癌栓 (PVTT),属于晚期,遂开始使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的联合治疗方案。诊断为HCC时,乙肝病毒DNA载量为236000 IU/mL;因此,患者开始用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗乙型肝炎相关肝硬化,同时进行免疫治疗。一个周期结束后,患者转院。

转院后,实验室基线筛查结果为:白细胞5160/L;血红蛋白13.3 g/dL;血小板计数417000/L;总胆红素0.6 mg/dL;白蛋白4.1 g/dL;凝血酶原时间/国际标准化比值1.14;天冬氨酸转氨酶50 IU/L;丙氨酸转氨酶50 IU/L。肝功能保留(Child-Pugh class A5)。乙肝表面抗原检测呈阳性,病毒DNA载量为30,300 IU/mL。

在阿替利珠单抗+贝伐单抗治疗前,血清中甲胎蛋白(AFP)和异常凝血酶原(PIVKA-II)水平分别为654.0 ng/mL和1470 mAU/mL。入院时,第一个周期免疫治疗后,血清AFP和PIVKA-II水平分别为588.0 ng/mL和7497 mAU/mL。

影像学检查:在第一个免疫治疗周期前,最初进行的增强磁共振成像研究显示左叶浸润性HCC(~14cm),并有若干肝内转移至右叶。左门静脉肿瘤血栓形成也很明显,在肝总动脉有一个明显的淋巴结(不排除转移)。无其他肝外转移。

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诊断:

根据病理和影像学分期(T4N1M0期和BCLC C期),该患者被诊断为晚期HCC。在外院开始使用阿替利珠单抗 (1200 mg)和贝伐珠单抗(15 mg/kg)治疗,仅完成一个周期就转院。

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抗肿瘤治疗经过

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计划使用Y90 TARE来实现对浸润性原发肿瘤(左叶内)的局部控制。TARE术后5天给予阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一个周期。术后2周,肝功能稳定,未遇到其他不良事件。考虑到局部区域和全身治疗之间的协同作用潜力,选择继续阿替利珠单抗+贝伐珠单抗方案治疗。

第三个免疫治疗周期后,正式评估治疗反应。肝脏CT发现侵袭性左叶肿瘤的大小明显缩小,其最大直径从14厘米缩小到9厘米。根据改良的实体肿瘤反应评价标准(mRECIST)评估为部分反应(PR)。

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肿瘤标志物也反映了积极的治疗效果;血清AFP和血清PIVKA-II水平分别从588.0下降到326.4ng/mL,从7497下降到886mAU/mL。患者耐受免疫治疗良好,无不良反应发生,肝功能无改变。

但免疫治疗第6周期后,肝总动脉处明显淋巴结肿大,由1.9 cm增加到3.3 cm;怀疑有新的肝内病变,mRECIST提示病情进展。尽管原发性肿块进一步缩小(至6.8cm),肿瘤标志物仍显著升高(AFP,1335.2ng/mL;PIVKA-II,12573mAU/mL)。目前正在等待参与二线全身治疗的临床试验。

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本例患者为晚期HCC伴PVTT,最初对同时进行的局部区域(TARE)和全身(阿替利珠单抗/贝伐珠单抗)治疗反应良好。虽然他的疾病最终进展,但浸润性HCC在很长一段时间内显著消退。除淋巴结外,其他病变均保持相对稳定。

在理论基础上,使用阿替利珠单抗/贝伐珠单抗双药是TARE更好的补充。阿替利珠单抗是一种靶向程序性死亡配体-1 (PD-L1)的免疫检查点抑制剂,TARE有助于提高肿瘤抗原释放和促进炎症性肿瘤微环境(TME),促进阿替利珠单抗的反应。PD-L1和其他肿瘤相关抗原的表达水平实际上是通过辐射增强的。贝伐单抗是一种血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂,具有协同作用的潜力。VEGF抑制有助于促进肿瘤血管的正常化(由CD4+细胞介导),从而帮助TME内的免疫细胞招募,增强PD-L1抑制剂的疗效。VEGF抑制也会减少免疫抑制细胞(即调节性T细胞或骨髓源性抑制细胞)的聚集,从而限制PD-L1阻断的效果。

综上所述,理论与上述患者的经验提示,TARE联合阿替利珠单抗/贝伐珠单抗双药治疗晚期HCC合并PVTT是一种有效且安全的治疗方案。有必要进行更多的研究来验证这一前提。

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