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针对特定基因突变的靶向药，自从上个世纪90年代末闪亮登场以来，深刻地改变了实体瘤的治疗，给国内外众多病友带去了实惠。 虽然最近几年来，免疫治疗的兴起，一定程度地抢走了靶向治疗的风头；但是新型靶向药的研发，依然是抗癌领域的重头戏。这些新型的靶向药，主要分成两大类： ○ 第一类是常见靶点的靶向药，更新换代，逐步提高疗效、并且克服原有老药的耐药性；比如，EGFR突变、ALK突变等经典突变，已经纷纷迎来了第三代、甚至第四代靶向药。 ○ 第二类就是一些少见的、既往没有成功靶向药的靶点，随着医学科技的进步，近年来不断突破，研制出第一代高效、低毒的靶向药。 2020年，是一个不平凡的年份，新冠疫情横扫全球。在这个特殊的年份里，依然有不少作用于少见靶点的新型靶向药发布鼓舞人心的临床试验数据。本文将选择其中最有看点的几大靶向药，分享给诸位病友。 01 KRAS抑制剂：AMG510、BGB283、MRTX849   RAS基因，是最臭名昭著的致癌基因，分三兄弟：KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS突变，在实体瘤中阳性率最高，也是人类历史上第一个发现并阐明其大致致癌机制的癌基因。可惜三四十年过去了，一直没有高效、低毒的靶向药诞生，直到最近一两年，终于让人看到了久违的曙光。   KRAS的靶向药，AMG510（正式的名字暂定是：Sotorasib）是名气最大的，在各大学术会议上闪亮登场，同时已经登顶最权威的医学杂志《新英格兰医学》。根据已经公布的1/2期临床试验数据，该药物治疗KRAS突变的肺癌等实体瘤，客观有效率在30%-50%，控制率高达90%以上。详情可复习：2019最火抗癌药: AMG 510, 打破KRAS无药可用魔咒, 控制率100% 紧随着AMG510发布临床试验数据的是MRTX849（正式的名字暂定是：Adagrasib），小规模数据显示该药物治疗KRASG12C突变的肺癌，客观有效率为45%、疾病控制率为96%；治疗KRASG12C突变的肠癌，客观有效率为17%、疾病控制率94%。     当然除了这两个国外药企研发的KRAS靶向药外，中国的百济公司也曾经研发出一款KRAS抑制剂BGB-283，详细的数据于今年年中发表于《JCO》杂志，在23名KRAS或BRAF突变的实体瘤患者参加的1期临床试验中，有1名KRAS突变的肺癌和1名KRAS突变的子宫内膜癌患者明显起效。 02 HRAS抑制剂：Tipifarnib   上文已经提到RAS基因有三兄弟，KRAS、HRAS和NRAS，既然KRAS已经看到了曙光，另外两个自然也要跟上。   近期HRAS抑制剂tipifarnib就趁势公布了小规模临床试验数据：15名HRAS突变的晚期尿路上皮癌（主要是膀胱癌）患者，接受了该药物治疗（每次900mg，每天2次，连续吃7天，休息7天），中位随访28个月，结果显示：12名患者疗效可评价，其中5人客观有效，总的有效率为42%。 03 IDH1抑制剂：Ivosidenib，3期临床试验成功，上市在望   IDH1突变在胆管癌、胶质瘤等诸多实体瘤中有一定的阳性率，今年6月《柳叶刀.肿瘤学》正式公布了IDH1抑制剂Ivodsidenib治疗晚期胆管癌的3期临床试验数据。该药物此前已经在IDH1突变的白血病中正式上市。   185名其他标准治疗失败的难治性、晚期IDH1突变的胆管癌患者，2:1随机分组，实验组接受靶向药治疗，对照组接受安慰剂。中位随访6.9个月，结果显示：靶向药治疗可以将无疾病进展生存期翻倍，从1.4个月提高到2.7个月，两组中位总生存期从9.7个月提高10.8个月，两组不良反应发生率类似。   04 RAF-RAS抑制剂：CH5126766   由于RAF基因和RAS基因，在致癌的过程是彼此紧密协作的，因此不少药企在研发靶向药的时候，寻找能同时阻断RAF和RAS的新药（其实，上文提到的BGB-283一定程度上也有这个功能）。近期一款名叫CH5126766的药物，就这样闪亮登场了。   从2013年6月到2019年1月，一共29名实体瘤和多发性骨髓瘤患者入组，包括12名肺癌、5名妇科肿瘤患者、4名肠癌、1名恶性黑色瘤以及7名多发性骨髓瘤患者，中位随访2.3个月：26名疗效可评价的患者中，有7名患者肿瘤明显缩小。 05 FGFR抑制剂：AZD4547   FGFR扩增以及融合突变，在胆管癌、肺鳞癌、尿路上皮癌等多种实体瘤中常见，市场上已经有一个FGFR上市，当然是在国外，名字叫做erdafitinib，被批准用于FGFR突变的膀胱癌。   近期，又有好几个其他FGFR抑制剂公布数据，比如AZD4547，近期就公布了2期临床试验数据：48名FGFR突变的乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌等实体瘤患者，接受了该药物治疗，有效率为8%，控制率是45.5%，6个月的无疾病进展生存率为15%。对于那些FGFR融合突变的患者，有效率为22%，6个月的无疾病进展生存率为56%。因此相比于点突变，融合突变或许是更好的疗效预测因子。 06 ATR抑制剂：M6620，单药显示抗癌有效性   40名晚期实体瘤入组了临床试验，17名患者接受了M6620单药、23名患者接受了联合化疗的治疗： ○ 1名ATM基因缺失、ARID1A基因突变的肠癌患者，接受单药治疗后肿瘤明显退缩，且疗效至少已经维持了29个月。 ○ 接受联合治疗组，1名BRCA1突变的卵巢癌患者肿瘤明显缩小，15名患者疾病稳定。 下图显示了M6620单药治疗肠癌长期有效的成功案例： […]

BRCA突变的病友可以从各类PARP抑制剂（奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利等）中获益，而dMMR的病友可以从免疫治疗PD-1抑制剂中获益。 事实上，dMMR也好，BRCA突变也罢，都会导致DNA复制中的错误不能被修复，因此容易产生各种各样的基因突变，其中就包括致癌突变。 另一方面，除了dMMR相关的4个蛋白质以及BRCA家族的几个蛋白质之外，还有其他目前已知的十几个蛋白质（ATM、ATR等）也会参与DNA复制过程中的修复。 正常细胞里，这些负责DNA错误修复相关的基因和蛋白质都是正常的，一旦DNA复制和遗传过程中由于偶然的因素发生错误，这些蛋白质立刻就会上去把错误修复了，从而维护了正常细胞中遗传物质的稳定性。 但是，在部分病友的肿瘤组织里，癌细胞由于基因突变等各种原因导致这些“修理工”发生了缺失，DNA复制和遗传过程中产生的错误不能被及时的修复，一不小心就会导致致癌突变的产生。这本身是一件多么“悲伤”的事，要是没有这些突变，或许就不会得癌了。   不过也有科学家正好利用了这个特征来开发针对性的药物，其基本原理就是“以毒攻毒”、“欲使人灭亡就让他疯狂”。   上文提到，负责DNA错误修复的蛋白质和基因其实有十几个之多，一般而言，正常细胞中一两个相关的基因或者蛋白质发生了缺失，就可能导致癌变；但是，凡事物极必反、否极泰来。 假如明知某肿瘤组织中已经有一两个负责DNA修复相关的蛋白质发生了缺失，这时候再用上药物，把其他的一两个重要的负责DNA修复相关的蛋白质功能阻断掉，那么癌细胞一下子就失去了多个“修理工”，DNA复制和遗传过程中的错误就会指数倍的增多，甚至堆积成山，最后导致癌细胞的死亡。 这就好比一个健康人少量饮酒，会兴奋、激动、活力无限，但是如果大量酗酒，就有可能昏迷不醒、一命呜呼。癌细胞也一样，一两个“修理工”罢工，恰好给了癌细胞产生致癌突变的机会；但如果大量的“修理工”罢工，癌细胞也会由于突变太多、突变太猛烈，从而招来杀身之祸。   BRCA突变的患者，用上PARP抑制剂，就是上面提到的原理。那么针对ATM等其他相关基因突变的患者（这类患者，其实人数还不少），有什么类似的办法呢？近期，科学家给出的解药是ATR抑制剂，而且，一口气有两大产品闪亮登场。   1 VX-970：肠癌完全缓解 PARP抑制剂耐药的卵巢癌明显缩小   近期，《JCO》发布了一项I期临床试验的结果：新药VX-970单药或联合卡铂用于其他标准治疗失败的晚期实体瘤患者（VX-970就是一个ATR抑制剂）。17名患者接受了VX-970单药剂量爬坡（从小剂量逐步提高到治疗剂量，主要是摸索出最大耐受剂量，用于后续的进一步研究），23名患者接受了VX-970联合卡铂治疗。   一名ATM和ARID1A1双蛋白缺失的晚期肠癌患者，接受VX-970单药治疗后，全身多发转移灶的完全消失，疗效已经维持了29个月，目前依然在维持。   ATM和ARID1A1就属于DNA错误修复的“修理工”，这两个修理工罢工，导致了癌症；用上VX-970（ATR抑制剂）就会让ATR这个第三个修理工也没法工作，三个“修理工”同时歇业，导致癌细胞中各类基因突变和蛋白功能紊乱，最终导致癌细胞死亡，肿瘤退缩。下图展示了这名晚期肠癌患者治疗前后病灶消退的情况，红圈圈出的肿瘤基本都消失了。   此外，一名BRCA突变的晚期卵巢癌患者，接受了标准的铂类联合化疗和奥拉帕利靶向治疗，结果疾病没能控制住，因此入组了这项临床试验，尝试了VX-970联合卡铂治疗，治疗后肿瘤明显缩小、肿瘤标志物明显下降，疗效维持时间已经超过半年。下图是这位晚期卵巢癌患者，治疗前后的CT对比图： 2 Berzosertib用于晚期卵巢癌 生存期近乎翻倍 上面提到的ATR抑制剂，VX-970只公布了I期临床试验的数据，且这个药物尚未获得正式的大名，只有一个代号。 另外一个正在研发中的ATR抑制剂，比它快一步，目前已经正式公布了II期临床试验的数据，且已经获得了正式的名字Berzosertib。《柳叶刀.肿瘤学》杂志上公布了该药物参与的一项70名晚期卵巢癌患者入组的临床试验的结果。 这项临床试验，入组的是含铂化疗失败、标准治疗无效的复发难治的晚期浆液性卵巢癌患者，1:1分组，一组接受吉西他滨单药治疗，一组接受吉西他滨联合Berzosertib治疗，中位随访53.2周。 结果显示：两组的中位无疾病进展生存时间有显著的不同，Berzosertib的加入，让无疾病进展生存期从14.7周提高到了22.9周；两组的中位总生存时间分别为59.4周和43.0周。 Berzosertib的优势，尤其是在那些铂类化疗后3个月内就耐药、就复发进展的最难治的人群中最明显，两条生存曲线明显分开。 随着这两个ATR抑制剂公布积极的数据，更多类似的临床试验将大张旗鼓地进行，未来越来越多的携带DNA修复基因缺陷的病友（这类病友占比其实并不低，在某些癌种中甚至高达20%-40%），可以从PARP抑制剂、ATR抑制剂和免疫治疗中获益。 参考文献： [1]. PhaseI Trial of First-in-Class ATR Inhibitor M6620 (VX-970) as Monotherapy or in CombinationWith Carboplatin in Patients With Advanced Solid […]

  一年一度的欧洲肿瘤学年会（ESMO）虽然已经落幕2周了，但是依然有不少精彩的研究值得回味。今年的ESMO发布了近两千项最新进展，国内媒体大多聚焦于那十几项最核心、最耀眼的研究成果。但是，有一些有趣的小研究，同样充满智慧。   ATR抑制剂联合顺铂治疗三阴性乳腺癌：疾病控制率73%   ATR是参与DNA损伤修复的重要分子。在正常细胞中，细胞分裂不常见，因此DNA损伤被传代下去的风险小；而且正常细胞拥有众多的DNA损伤修复机制，并不需要依赖于ATR。而部分癌细胞，由于马不停蹄地细胞分裂，而且自身存在其他修复机制的缺陷，因此如果阻断ATR信号分子，就可以诱导癌细胞凋亡。 ATR抑制剂，M6620，是一个全新的靶向药。一项I期临床研究中，入组了35名其他治疗失败的BRCA基因野生型的晚期三阴性乳腺癌患者，接受M6620联合顺铂治疗，具体的剂量安排是：顺铂75mg/m2（3周一次），M6620 140mg/m2（三周两次）。 结果显示：有效率为38.9%，疾病控制率为72.2%；副作用主要是：中性粒细胞减少、贫血、恶心呕吐、低钾血症、乏力以及肾功能损害。   乐伐替尼治疗晚期甲状腺癌：服药中断时间超过10%，影响疗效   不少口服的靶向药，理论上都是要每天连续服药的。但是由于种种原因，比如副作用无法耐受，比如忘记了（别笑，经常有病友忘了吃药的），经常发生服药中断的事情。一般而言，短期的中断不影响疗效。但是，如果中断时间长了，或许就不太好了。 一项对比乐伐替尼和安慰剂治疗晚期碘难治性甲状腺癌的三期临床试验，对其中接受乐伐替尼的病人进行回顾性分析。261名患者分成两组：A组中断服药的总时间不超过规定时间的10%，A组有134人；B组中断时间超过了10%，B组有127人。 A组和B组在年龄、种族、体能评分等方面差别不大。两组平均中断服药时间分别为19天和61天。A组的中位无疾病进展生存时间尚未达到（比B组要长），而B组为12.8个月；A组的有效率为76%，B组为53%。导致乐伐替尼停药的主要原因是副作用，比如腹泻、高血压、蛋白尿以及食欲下降等。   Notch信号通路抑制剂LY3039478治疗软组织肉瘤：初显疗效   LY3039478是一个靶向Notch信号通路的、新型靶向药，剂量安排是50mg，每周3次，以4周为一个疗程。 入组了63名软组织肉瘤及胃肠间质肿瘤患者，其中有29名为平滑肌肉瘤、9名脂肪肉瘤、7名多形性肉瘤、6名血管肉瘤、5名横纹肌肉瘤、10名胃肠间质瘤；64%的患者Notch蛋白阳性。软组织肉瘤里，5名患者客观有效、20名患者疾病稳定；3个月无疾病进展生存率在平滑肌肉瘤中位42%、在胃肠间质瘤中位39%，在其他肉瘤中为15%。 副作用主要是：腹泻、恶心呕吐、食欲下降、乏力、呼吸困难以及低磷血症。