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GPC-3:肝细胞癌治疗的新型和有希望的靶点

GPC-3:肝细胞癌治疗的新型和有希望的靶点

众所周知,尽管肝癌的突变基因众多,包括TERT、TP53、CTNNB1等17个常见的基因突变,但是肝癌可以用的驱动基因突变却很少。因此,目前肝癌所用的靶向药物均为抗血管生成药物,并不针对特对靶点。这也使得肝癌的靶向治疗的客观缓解率一般都不高。 Glypican-3 (GPC3)是一种膜相关蛋白多糖,在肝细胞癌(HCC)中特异性上调,但在正常肝组织中很少或不表达,使其成为HCC的理想诊断和治疗靶点。一些基于GPC3的临床试验正在进行中,最近一些创新的GPC3靶向治疗方法出现了令人兴奋的结果,包括GPC3疫苗、抗GPC3免疫毒素、免疫检查点阻断联合治疗和嵌合抗原受体(CAR) T或NK细胞。 GPC3与HCC诊断及预后的相关性 GPC3在HCC诊断和预后中的作用正逐渐被认识。肿瘤细胞中GPC3水平升高与预后不良有关。与GPC-3阴性患者相比,GPC3阳性患者的五年生存率显著降低(54.5 vs 87.7%,P = 0.031),许多研究也证明了GPC3水平与HCC预后之间的这种关联。 早期识别GPC3阳性也可能预测切除术后肿瘤复发,GPC3被认为是无病生存期(DFS)的独立预后因素。此外,已经开发了一种可行的基于GPC3的免疫磁性荧光系统(C6 / MMSN-GPC3)来鉴定HCC患者血液中的循环肿瘤细胞(CTC),进一步有助于早期诊断和预后确定。 靶向GPC3的靶向治疗方案 01 单克隆抗体 GC33是一种针对GPC3 C末端的重组、人源化、高亲和力单克隆抗体。在临床前评估中,发现GC33以抗原依赖性方式促进抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。一项针对GC33在晚期转移性肝细胞癌患者的有效性的II期临床显示,GC33与安慰剂作对照在患者的总生存期和无进展生存期上均没有显著差异。GC33与安慰剂对比的mPFS为2.6个月vs1.5个月,mOS为8.7个月vs10个月。但是此项临床的亚分析结果表明,GC33可以改善GPC3过表达肝细胞癌患者的预后。可以看出,尽管GPC3是一种特征良好的HCC相关抗原,抗GPC3治疗策略的临床成功有限。 02 双克隆抗体 鉴于靶向GPC3的单克隆抗体的临床反应率较低,已经研究了双特异性抗体。其中一种双特异性抗体ERY974是一种具有共同轻链的人源化IgG结构T细胞重定向抗体(TRAB),可以与GPC3和CD3结合,通过T细胞效应器的作用促进细胞毒性。ERY974在对免疫检查点(如PD-1和CTLA-4)抑制剂治疗无反应的肿瘤中也显示出显著的非免疫原性抗肿瘤作用。该抗体的 I 期临床试验正在进行中(NCT02748837)。 GPC3/CD47是一种靶向GPC3和CD47的双特异性抗体,通过识别这两种抗原可有效预防肿瘤生长。与单独使用抗 CD47 抗体相比,该抗体具有较长的血清半衰期,无不良全身效应。该抗体比在小鼠异种移植模型中使用单个抗CD47抗体或单个抗CD47和抗GPC3抗体的组合治疗更有效。综上所述,这些结果表明,抗GPC3双特异性抗体可能是未来HCC的潜在治疗方法。 03 GPC3衍生的肽/DNA疫苗 除了靶向GPC3的抗体外,GPC3衍生肽/DNA疫苗的应用是治疗HCC的另一种潜在有吸引力的选择。一项II期开放标签单臂试验招募了40名接受过手术或射频消融术的HCC患者。在治疗后的一年中,接种了10次疫苗,接受疫苗的手术/射频消融术的患者的复发率明显低于仅接受手术治疗的患者。 33名晚期HCC患者被纳入一项I期试验,研究肽疫苗的安全性和免疫原性反应。接受GPC3多肽疫苗治疗的肝癌患者中位生存期为9.0个月。根据实体瘤的疗效评价标准,4例患者获得完全缓解、1例部分缓解、19例病情稳定在2个月内。获得部分缓解患者锁骨上淋巴结转移病灶和肝内2个病灶明显缩小,并且胸骨转移病灶在第3次疫苗注射后1个月出现液化坏死。 04 GPC3 CAR-T/NK细胞 近年来,CAR-T细胞治疗已被证明对几种癌症有效,特别是血液系统恶性肿瘤。到目前为止,已经有几个临床试验探索GPC3 CAR-T在HCC中的使用。Ori-CAR-001是新一代靶向GPC3的自体嵌合抗原受体T细胞。在一项开放标签,剂量递增的研究中纳入11例肝癌患者,2名受试者提前退出,无法进行评估。研究结果显示,在9例可评价受试者中,4例获得部分缓解(PR), 3例获得稳定疾病(SD), 2例获得疾病进展(PD)。客观有效率为44.4%,疾病控制率为77.8%。 05 抗GPC3和ICI的组合 联合使用抗 GPC3 抗体和免疫检查点抑制剂(ICI)可能是GPC3相关癌症的一种有希望的策略。抗 GPC3 单克隆抗体 Codrituzumab 联合阿替利珠单抗的I期临床试验表明,这些药物耐受性良好,可有效减少晚期肝细胞癌患者的肿瘤生长。在18例可评估的患者中,1例被诊断为PR,10例为SD(包括1例未经证实的PR),其中6例在进展前有6个月以上的SD。未观察到DLT。GPC3-CAR-T与抗PD-1组合具有协同的抗肿瘤疗效,并可能具有治疗HCC患者的潜力。 靶向GPC-3可能的不良反应 虽然表现出很大的疗效,但靶向GPC3的毒性必须引起注意。在GPC3抗体治疗中,GC33在HCC中耐受性良好,最常见的不良事件(AEs)是淋巴细胞计数(77%)和NK细胞计数(77%)的减少,没有报告4级或5级AE。当GC33与抗PD-L1抗体联合使用时,天冬氨酸氨基转移酶增加,淋巴细胞计数降低,≥3级AE发生率增加。 在GPC3疫苗治疗中,有报道称第二次注射后有患者患有肿瘤溶解综合征,导致高烧,肝功能衰竭和死亡。因此,研究人员需要优化卓越的肿瘤杀伤能力和严重肿瘤溶解综合征之间的平衡。 在GPC3 CAR-T治疗中,最常见的3/4级不良事件是血液毒性,主要是由于淋巴耗竭引起的短暂性淋巴细胞计数减少。此外,细胞因子释放综合征(CRS)是一种由免疫细胞激活和促炎细胞因子释放引起的急性炎症综合征,应认真对待。 总结 肝细胞癌的生存率极差。为了改善这些患者的预后和生活质量,有必要发现和开发治疗该疾病的新方法。GPC3具有特殊的癌症特异性,目前正在作为癌症靶向治疗和免疫疗法的靶点进行全球研究。一系列针对HCC的抗体目前正在临床和临床前试验中。然而,单一的抗GPC3抗体疗法并不能完全杀死肝癌,这可能需要在肿瘤细胞中达到高靶标饱和度才能诱导任何有益效果。双特异性抗体同时识别抗原上的不同表位,克服了传统单克隆抗体的缺点,在动物实验中显示出优异的效果,但这些结果需要在临床试验中得到验证。基于GPC3的免疫疗法,如CAR-T和TCR-T细胞疗法,同样引起了全世界的关注。 总的来说,探索新靶点和联合疗法是HCC研究的未来方向。同时,GPC3与肝癌特别相关,尽管它在HCC诊断中有用,但单个标志物无法满足临床治疗应用的需求。虽然使用一组多个标记物可以大大提高早期癌症检测的速率,但这只会加强HCC的疑似诊断,因此需要进一步探索提高这些标志物的敏感性和特异性。

半夏
多灶性肝癌病史3.7年,用CAR-T治疗4周,病灶完全消失!三款肝癌CAR-T疗法创造“奇迹”!

多灶性肝癌病史3.7年,用CAR-T治疗4周,病灶完全消失!三款肝癌CAR-T疗法创造“奇迹”!

文章来源:基因药物汇   我国一直是个肝癌大国。 2020年的统计数据显示,接近一半的新发肝癌患者来自我国。而超高发病率背后还站着超高的死亡率,我国2020年因肝癌死亡的患者数量,超过39万。 从治疗的角度来说,我国肝癌外科治疗的水平绝对是位居世界前列的。许多外国医生做不到的高难度、高危险手术,在经验丰富的中国医生手中都能成为现实。 但我国的肝癌内科治疗水平,发展比外科还是差了一些。这不难理解,我国在各类靶向药物、免疫药物、细胞免疫疗法的研究方面起步较晚。尽管现在追赶的步伐很迅猛,但想要弥补与发达国家这么多年的差距,还需要一些时间。 当然,在一些与国外基本同步开始发展的新兴技术,比如细胞免疫治疗方面,我国已经展现出了丝毫不逊于任何一个发达国家的蓬勃潜力。   ASCO会议:两项来自中国的肝癌CAR-T技术,成果喜人! 在本年度(2021年)的ASCO年会上,两项分别来自不同中国公司的CAR-T细胞技术,在肝癌这一领域展现出了卓绝的潜力。 曾多次为癌症患者带来“奇迹”的CAR-T细胞免疫治疗方案,携手肝癌最有希望的新靶标之一GPC3,似乎有望在肝癌领域再创佳绩!   01 二代CAR-T疗法:疾病控制率最高71.4%! 其中一项Ⅰ期临床试验,根据其研究者的介绍,使用的是一类经过改进的第二代CAR-T治疗方案,名为G3-CAR-ori2,由上海原能细胞研发。 与传统的第一代CAR-T方案相比,第二代方案能够产生更多具有记忆能力、增值能力以及杀伤能力的T细胞,能够为患者提供更长期、更好的疗效。 公开的报告中包含了两个中心提交的数据,共统计了7例GPC3阳性的晚期患者的治疗结果,其中3例患者达到临床缓解,2例患者疾病控制稳定,2例患者疾病进展;整体缓解率为42.9%,疾病控制率71.4%。 在达到了临床缓解的患者中,已经有一例患者持续了4个月。   02 二代CAR-T疗法:疾病控制率50%! 另一项Ⅰ期临床试验使用的是被称为4G-CAR-GPC3 T细胞的制剂,由我国科济生物医药研发。这类制剂同样属于优化的第二代CAR-T治疗方案,具有更加强大的潜力。 截至2021年1月30日,共有6例患者接受了治疗。经过1~2个周期的治疗后,这部分患者中16.7%达到了临床缓解,50%的患者疾病控制稳定。   当然,中国并不是这场大会上唯一一个推出了CAR-GPC3 T细胞治疗方案的国家。来自美国的细胞免疫治疗研发上Adicet Bio公司同样推出了他们自主研发的、用于治疗GPC3阳性肝癌患者的GPC3-CAR Vδ1 T细胞疗法,不过在会上这项研究暂未公开结果,我们会继续保持关注。   肝癌治疗的“希望之星”:GPC3 GPC3是一种基因的名称,由它指导合成的蛋白质名为Glypican-3。这条基因的所在位置有点特殊,位于人类X染色体上。 通常情况下,GPC3基因和它对应的Glypican-3蛋白质会在分裂以及旺盛生长的细胞中发挥作用。但当GPC3基因发生突变,Glypican-3蛋白结构异常、或者在本不该表达这一蛋白质的细胞中旺盛表达的时候,细胞的生长就会变得异常旺盛且毫无节制,最终发生癌变。 GPC3驱动的肝癌,大约占所有肝癌的70%(在鳞状非小细胞肺癌中也占到了63%)。对于一种治疗性靶标来说,这样高的比例几乎意味着,针对这一靶标的药物或疗法一旦成功上市,必定会彻底颠覆原有的标准治疗格局。 目前美国的多家药企已经开启了多项针对GPC3的药物研究或试验计划,例如人类纳米抗体HN3、人源化单克隆抗体HS20、ADC药物YP7以及GC33等等。这些药物的研发进展各不相同,结果也有一些参差,不过整体来说,蓬勃的发展验证了GPC3这一靶标的潜力。 以CAR-T细胞疗法为代表的细胞免疫治疗是癌症治疗的一个全新的研究领域,已经在各类血液系统肿瘤的治疗中取得了非常出色的成就。在实体瘤的治疗领域,细胞免疫治疗发展迅速,尽管尚未有药物获得上市批准,但已经在临床试验中展现出了不错的潜力。 在肝癌的细胞治疗领域,GPC3是目前研究最多的靶标之一。在我国,除了本次亮相ASCO的两款CAR-T细胞制剂以外,还有许多同靶点的细胞制剂,在前期研究中公开了非常出色的结果。 (不完全统计)已经进入临床试验的CAR-GPC3 T细胞项目中,大部分来自中国。   03 四代CAR-T疗法:42%的患者生存超过1年 综合两项Ⅰ期临床试验的结果,研究者共评估了13例患者,接受一款同样由科济生物研发的CAR-GPC3 T细胞疗法的治疗结局。 这些患者都属于晚期肝癌患者,在接受治疗前的2年内至少复发过两次,尝试过各类标准治疗方案无效。而治疗的结果显示,这些患者的6个月生存率为50.3%,1年生存率为42.0%,3年生存率仍然有10.5%! 编号为P3的患者是一位50岁的男性,多灶性肝细胞癌病史超过2.2年,GPC3 IHC染色评分3+。 从接受治疗4周开始,这位患者的病灶体积就开始逐渐缩小,至治疗15周时,图中黄色箭头标注的病灶,已经从31.0 × 27.8 mm 逐渐缩小到了 12.2 × 9.5 mm! […]

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