kras抑制剂

在实体瘤新药开发中，NSCLC领域一直是新药开发必争之地，已上市药物适应症人群的扩充和新靶点的探索，NSCLC的治疗格局又将会快速重塑。 01 第二个递交上市申请的KRAS抑制剂   在安进的KRAS抑制剂Sotorasib获得有条件批准用于G12C突变的NSCLC二线治疗后，另一个同期开发的KRAS抑制剂，Mirati公司的adagrasib，在2022年2月宣布其递交用于治疗KRAS G12C突变肺癌二线治疗的上市申请。此次FDA的受理是基于2期KRYSTAL-1研究的结果，该研究在先前接受过免疫疗法和化疗治疗、携带KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌患者中开展。中位随访9个月时，Adagrasib治疗的客观缓解率（ORR）为43%，疾病控制率（DCR）为80%。   但这次Adagrasib的审评周期为10个月，PDUFA日期为2022年12月14日，而不是之前所期望的6个月加速审评，尽管此前已经获得突破性疗法的认定。这样不禁会和此前Sotorasib获得仅用了5个月时间的加速审批进行比较，Sotorasib于2020年12月递交NDA，获得实时审评（RTOR），并于2021年5月获批。    Sotorasib的确证性研究 Codebreak-200 试验的结果将在2022年底公布，与adagrasib PDUFA日期接近，不知是否FDA想等Codebreak-200的结果进行比较。根据安进公布了2021年财报，2021年5月份获批的 Sotorasib 半年销售额 9000 万美元，下一步两个KRAS G12C抑制剂都将在晚期 KRAS G12C 突变结直肠癌和胰腺癌进行竞争。   两个KRAS G12C抑制剂在NSCLC、胰腺癌和结直肠癌的疗效 02 PD-（L）1抑制剂进入辅助和新辅助 在NSCLC辅助治疗中，2021年10月Atezolizumab成为了第一款上市的NSCLC 辅助PD-（L）1药物，给罗氏首先占领辅助治疗蓝海市场的机会。批准基于名为IMpower010试验，纳入了1005例手术切除后、铂类化疗后的II-IIIA 期 NSCLC 患者，1：1随机使用Atezolizumab或对照组最佳支持性疗法（best supportive care）。结果显示，相比对照组，Atezolizumab能显著降低 II-IIIA 期受试者 34% 的癌症复发与死亡风险，在PD-L1 ≥1% TC 的 II-IIIA 期非小细胞肺癌患者（n=476）。与 BSC 组的 35.3 个月（相比，atezolizumab 组的患者未达到中位 DFS（HR 0.66；p =0.004)。对 PD-L1 TC ≥ 50%和PD-L1 TC […]

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS突变频率超过EGFR和ALK，虽然EGFR-TKI和ALK-TKI均已经发展至第三代，但针对实体瘤中最常见的突变之一KRAS，获批的药物却寥寥无几。 2022 年 2 月 16 日，FDA 接受了adagrasib (MRTX849) 申请 (NDA)，用于治疗具有KRAS G12C 突变且先前至少接受过 1 次非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的全身治疗。为KRAS G12C 突变 NSCLC患者提供新的、有针对性的选择方面取得了重要进展。 该审查是基于一项名为 KRYSTAL-1 的2 期试验结果支持。KRYSTAL-1 纳入了 565 名携带KRAS G12C 突变、患有不可切除或转移性疾病的实体瘤患者。 在研究的 1 期剂量递增阶段，adagrasib分别以 150 毫克、300 毫克、600 毫克和 1200 毫克的每日一次和每日两次 600 毫克的用药剂量下进行评估，来确定在研究的扩展阶段的用药剂量。 第一阶段研究的主要终点包括安全性、最大耐受剂量、药代动力学和推荐的第二阶段剂量。次要终点包括根据 RECIST v1.1 标准的 ORR、缓解持续时间 (DoR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。 在研究的第 2 阶段部分，adagrasib作为单药疗法被探索用于一组 NSCLC 患者、一组 CRC […]

要点提示 THE LANCET ONCOLOGY：伊布替尼-利妥昔单抗诱导或可减少年轻（≤65 岁）套细胞淋巴瘤患者化疗周期 JCO：儿童和青少年甲状腺癌放射性碘治疗与几种实体肿瘤的风险增加相关 新药：KRAS抑制剂治疗对应突变胰腺癌和胃肠道癌患者疾病控制率100% 新药：一线治疗晚期胃癌，自然杀伤细胞疗法获快速通道资格 01 THE LANCET ONCOLOGY：伊布替尼-利妥昔单抗诱导或可减少年轻（≤65 岁）套细胞淋巴瘤患者化疗周期 近日，一项探究依布替尼-利妥昔单抗诱导随后接续利妥昔单抗加高分馏环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松 （R-HCVAD） 与甲氨蝶呤-阿糖胞苷交替使用缩短初治套细胞淋巴瘤患者化学免疫治疗周期的研究在THE LANCET ONCOLOGY发表，结果显示伊布替尼-利妥昔单抗诱导用于年轻套细胞淋巴瘤患者的一线治疗是有效且安全的。   官网截图 研究者在初治的套细胞淋巴瘤患者中进行了单中心、单臂、II期试验。符合条件的患者年龄在65岁及以下，血清胆红素≤1.5 mg/dL，肌酐清除率≤30 mL/min，东部合作肿瘤组功能状态评分≤2，超声心动图心脏射血分数≥50%。患者接受12个周期的伊布替尼-利妥昔单抗诱导（A部分；每天口服伊布替尼560 mg，每周静脉注射利妥昔单抗375 mg/m2，前 4 周每周一次，随后在 第3-12 周期的第1天进行）。一旦患者完全缓解，立即给予四个周期的R-HCVAD与甲氨蝶呤-阿糖胞苷（B部分）交替治疗。如果患者没有完全缓解或有部分缓解，则接受两个周期的R-HCVAD与甲氨蝶呤-阿糖胞苷交替治疗，然后重新评估，总共8个周期。如果患者在接受R-HCVAD期间疾病稳定或进展，则退出研究。主要结局显示的是A部分之后的总缓解率。 结果显示2015年6月12日至2018年12月6日期间入组了131名患者。117名患者中有58名（50%）具有高Ki-67水平（≥30%）。131例患者中有129例（98%，95%CI：95-100）在A部分有缓解。最常见的3-4级不良事件是A部分的淋巴细胞减少 （14%）、皮疹（12%）、血小板减少症（9%）、感染（8%）和疲劳（8%）和B部分的淋巴细胞减少症（73%）、白细胞减少症（32%）、血小板减少症（30%）和中性粒细胞减少（20%）。研究中有1例死亡，但不认为与治疗相关。 结果提示伊布替尼-利妥昔单抗诱导用于年轻套细胞淋巴瘤患者的一线治疗是有效且安全的。这种方法可以最大限度地减少化疗周期的数量，从而减少与化疗相关的不良事件。新的临床试验中将下一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂引入前线治疗可能会完全避免套细胞淋巴瘤患者接受化疗的需要。 02 JCO：儿童和青少年甲状腺癌放射性碘治疗与几种实体肿瘤的风险增加相关 自20世纪80年代以来，分化型甲状腺癌（DTC）的发病率和放射性碘（RAI）治疗的使用均显着增加。RAI已被证实与白血病风险增加有关，但罹患第二实体恶性肿瘤的风险尚不清楚，且而儿童与青少年相比老年人更容易受到辐射的晚期影响。近日，一项探究与RAI治疗DTC相关的儿童和年轻人罹患第二原发恶性肿瘤的风险的研究在Journal of Clinical Oncology发表，结果显示儿童期和成年期DTC的RAI治疗与几种实体癌的风险增加有关。   官网截图 通过分析9个美国SEER癌症登记（1975-2017年）记录，研究者分别在45岁前确诊的生存期≥5-年和≥2-年的非转移性DTC患者中，使用泊松回归法估计了与RAI（是、否或未知）相关的实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤的相对危险度（RR）。 结果显示在27050名生存期≥5年的幸存者（中位随访时间=15年）中，RAI治疗（45%）与实体恶性肿瘤风险增加相关（RR=1.23；95%CI：1.11-1.37），其中子宫癌（RR=1.55；95% CI：1.03-2.32）患病风险显著增加，唾液腺癌、胃癌、肺癌和女性乳腺癌的风险无显著性差异。 总实体癌和女性乳腺癌（最常见的癌症类型）的风险在≥20年DTC幸存者中最高（RR实体癌=1.47；95% CI：1.24-1.74；RR乳腺癌= 1.46；95% CI：1.10-1.95）。在32171名生存期≥2年的幸存者中，RAI与血液系统恶性肿瘤风险增加有关（RR=1.51；95% CI：1.08-2.01），包括白血病（RR=1.92；95%CI：1.04-3.56）。研究者估计，在儿童和年轻成人DTC幸存者中，6%的实体和14%的血液系统恶性肿瘤可归因于RAI。 此项研究表明，除白血病外，RAI治疗儿童期和成年期DTC与几种实体癌的风险增加有关，特别是在暴露后20多年，支持对这些患者进行长期监测的必要性。 03 新药：KRAS抑制剂治疗对应突变胰腺癌和胃肠道癌患者疾病控制率100% Mirati Therapeutics公司1月22日宣布，其KRAS G12C抑制剂Adagrasib在纳入携带KRAS G12C突变的经治胰腺导管腺癌和其他胃肠道（GI）癌症患者的临床试验KRYSTAL-1中表现出有效的疾病控制，截至2021年9月10日，可评估患者（n=27）中客观缓解率（ORR）为41%，疾病控制率（DCR）为100%。 […]

文章来源：基因药物汇   2021年6月25日，FDA授予Adagrasib（MRTX849）突破性疗法指定，用于已经接受过全身治疗的KRAS G12C突变阳性的非小细胞肺癌患者。 这是继Sotorasib（AMG510）之后，又一款非常有希望获批上市的KRAS抑制剂。两款药物的适应症非常相似，目前Adagrasib的疗效已经在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-01试验中取得了一些验证，仅从当前已有的数据中分析，Adagrasib具有不亚于Sotorasib的出色潜力。 研究者表示，他们将在今年的下半年内提交Adagrasib的新药上市申请，并进一步促进Adagrasib的推广，以改善KRAS G12C患者的治疗现状。   曾接受过多种治疗的患者，疾病控制率96%！ 对于KRAS突变长期以来没有靶向治疗选择，因此化疗、免疫治疗都可能成为患者的选择。在Adagrasib的Ⅰ/Ⅱ期试验中研究者关注了这一点，纳入的79例患者均接受过前线治疗，包括化疗及免疫治疗等。其中，患者的平均治疗线数为2线，92%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。 结果显示，在51例病灶可评估的患者中，45%的患者达到了临床缓解；此外，患者的疾病控制率达到了96%。 2021年ELCC大会上公开的最新研究数据显示，当Adagrasib的给药剂量为每天两次、每次600 mg时，患者的整体缓解率为43%（Ⅰ/Ⅰb期）和45%（Ⅱ期）。 根据早期公布的研究数据，从患者开始接受治疗到达到临床缓解的中位时间为1.5个月；中位治疗持续时间为8.2个月，大部分患者对于治疗的应答持续时间超过了11个月。   KRAS：曾经“无药可用”的难治突变型 KRAS突变的癌症患者在“问药”过程中经历过的困难比许多其他突变型的患者更多。即使是在靶向治疗发展最快的近几年，他们也不得不选择化疗或免疫治疗作为一线治疗的手段。许多时候，KRAS突变出现在基因检测报告上，仅仅只是在告诉我们，“有一部分药物，这位患者不能用了”。 RAS突变是一种检出率很高的原癌突变，与近30%的人类癌症相关，而KRAS突变正是RAS突变中占比最高、最常见的亚型。 由KRAS基因编码合成的K-Ras蛋白是一种与细胞生长及分裂（增殖）相关的重要蛋白质，其作用相当于一个特殊的“开关”。当KRAS基因的特定部位按照特殊顺序发生突变，K-Ras蛋白结构变化时，可能导致恶性肿瘤的发生，包括肺腺癌、粘液腺癌、胰腺导管癌、结直肠癌，以及一部分白血病等。 KRAS突变型癌症的靶向治疗的发展一直比较困难，不仅仅是因为KRAS抑制剂的研发遭遇了多重瓶颈，也是因为其它已有的药物（比如EGFR抑制剂）在KRAS突变型癌症的治疗中遇到了前所未有的困难。 结直肠癌中KRAS的阳性率大约在30%~50%，多项研究证实，当患者的肿瘤表达KRAS突变时，EGFR抑制剂西妥昔单抗及帕尼单抗的疗效将会减弱甚至无效。 以帕尼单抗为例：在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案（中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月），在非RAS突变的患者中也有相似甚至更高的获益（中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月）；但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短（中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月）。 在肺癌中也观察到了相似的特点。携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者对于厄洛替尼的响应率大约为60%，而携带KRAS突变的患者，对于厄洛替尼或吉非替尼的响应率仅有5%或更低。 这样的特点，使KRAS突变一度被视为“不可成药”的难治突变型，患者治疗困难。   KRAS抑制剂：新药打破治疗困境 从已经上市的KRAS G12C抑制剂到正在临床试验的G12D抑制剂，KRAS突变亚型的靶向治疗也逐渐走入了正轨。 因KRAS突变而驱动的人类癌症占比超过20%，因此KRAS一直是临床上一个颇具吸引力的药物靶点。但K-Ras蛋白的结构缺乏明显的小分子高亲和力结合位点，药物开发抑制比较困难。   G12C抑制剂 2013年的一项研究开启了KRAS小分子抑制剂的理论先河，此后2019年，首款KRAS抑制剂Sotorasib（AMG510）震撼登场，真正使KRAS驱动的癌症的靶向治疗成为了可能。 与此次获得突破性指定的Adagrasib相似，Sotorasib也主要用于KRAS G12C突变亚型患者的治疗。这是KRAS突变中比较常见的突变亚型，患者占比较高。 除了Sotorasib和Adagrasib，这一靶点的靶向治疗药物还有杨森生物研发的ARS-3248，以及我国药企自主研发的D-1553等。   G12D抑制剂 除了G12C，KRAS突变还有一个非常常见的突变亚型，G12D。这个靶点的药物研发比G12C更加困难，且阳性检出率更高，在结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌中的检出率分别可以达到45%、45%、17%。 但好在，目前已经有一部分药物在临床前研究中展现出了真滴这一突变的治疗潜力。其中包括KRAS G12D抑制剂ARS-3248，这款药物能够与对应的蛋白质选择性、可逆性结合，并在胰腺癌、结直肠癌等多类实体瘤的模型中展现出了使肿瘤消退的潜力，预计将开启临床试验项目。   小汇有话说 我们常说，靶向治疗和免疫治疗是癌症精准治疗的两大“支柱”，就像是人的“两条腿”，要相互配合、共担重担才能走得更稳。 对于KRAS突变的癌症患者来说，靶向治疗这根“支柱”一度无法发挥效果，患者不得不依靠免疫治疗——幸好KRAS突变驱动的癌症对于免疫检查点抑制剂治疗相对比较敏感，这才让患者有了些许“喘息之机”。 而Sotorasib和Adagrasib这两款KRAS抑制剂很好地承接了这种现状。两款药物的适应症均为已经接受过治疗（包括免疫治疗）的KRAS突变患者，能够使此前及此后的KRAS突变患者都有机会接受效果更好的靶向治疗，让这两大“支柱”都承担起了治疗的重任。 我们非常期待一款中国的KRAS抑制剂正式问世，能够为国内患者提供同样的接受治疗的机会。D-1553是一个开始，也许它能够成为国研KRAS抑制剂的“领跑”，其后也可能会有更多药物走入临床试验。我们期待看到更多的新药、好药，为国内患者带来新的希望。    

文章来源：医学界肿瘤频道 要点提示 NEJM：sotorasib治疗KRAS p.G12 C突变NSCLC显示出长久临床获益。 Cancer Cell：肿瘤患者接种新冠疫苗免疫原性普遍较高。 The Lancet：纳武利尤单抗联合化疗或成胃癌一线治疗新标准方案。 ANNALS OF ONCOLOGY：Ribociclib联合氟维司群治疗显著延长OS约12个月。 01 NEJM：sotorasib治疗KRAS p.G12 C突变NSCLC显示出长久临床获益 近日，NEJM发表的一项Ⅱ期试验结果显示sotorasib对于既往接受过治疗的KRAS p.G12 C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者显示出长久的临床获益，且无新的安全性问题。   官网截图   在一项单组、Ⅱ期试验中，研究者评估了sotorasib（960 mg，每日一次）口服给药在既往接受标准治疗的KRAS p.G12 C突变晚期NSCLC患者中的抗癌活性。主要终点是根据独立中心审查的客观缓解（完全或部分缓解）。次要终点包括缓解持续时间、疾病控制（定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。评价生物标志物与sotorasib治疗应答之间的相关性。   结果：纳入的126例患者中，大多数（81.0%）既往接受过铂类化疗和PD-1或PD-L1抑制剂治疗。根据中心审查，124例患者在基线时可检测出疾病，并接受了缓解评估。在46例患者（37.1%；95%CI 28.6-46.2）中观察到客观缓解，包括4例（3.2%）完全缓解患者和42例（33.9%）部分缓解患者。中位缓解持续时间为11.1个月（95%CI 6.9-无法评价）。100例患者达到疾病控制（80.6%；95%CI 72.6-87.2）。中位PFS为6.8个月（95%CI 5.1-8.2），中位OS为12.5个月（95%CI 10.0-不能评价）。   126例患者中有88例（69.8%）发生治疗相关不良事件，包括25例患者（19.8%）发生3级事件和1例患者（0.8%）发生4级事件。观察到根据PD-L1表达、肿瘤突变负荷和STK11、KEAP1或TP53共同发生突变定义的亚组出现缓解。 02 Cancer Cell：肿瘤患者接种新冠疫苗免疫原性普遍较高 COVID-19会对癌症患者产生不利影响，因此迫切需要预防策略。研究者使用了一种经过验证的抗SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体检测方法，检测出纽约市200例接受了美国食品药品监督管理局（FDA）批准的COVID-19疫苗的全剂量接种癌症患者的血清转换率偏高（94%），且肿瘤患者接种COVID19疫苗的免疫原性普遍较高。   官网截图   与实体瘤患者（98%）相比，血液恶性肿瘤患者（85%）的血清转换率显著降低，尤其是接受过高度免疫抑制治疗的患者[如抗CD20治疗（70%）和干细胞移植（73%）]。接受免疫检查点抑制剂治疗（97%）或激素治疗（100%）的患者在接种疫苗后表现出较高的血清转换率。既往感染COVID-19的患者在接种疫苗后表现出较高的抗刺突IgG滴度。与mRNA疫苗相比，接种腺病毒疫苗后观察到IgG滴度相对较低。 03 The Lancet：纳武利尤单抗联合化疗或成胃癌一线治疗新标准方案 晚期或转移性HER2阴性胃癌或食管胃交界部腺癌一线化疗的中位OS小于1年。本研究的目的是评估PD-1抑制剂一线治疗胃癌、食管胃交界部腺癌和食管腺癌的临床疗效，报告了纳武利尤单抗联合化疗对比单独化疗的首次结果。结果显示：纳武利尤单抗联合化疗显著改善OS，为这些患者提供了新一线标准治疗方案选择。   官网截图   在这项多中心、随机、开放性、Ⅲ期试验（CheckMate-649）中，研究者纳入了来自29个国家175家医院和癌症中心的未经治疗、不可切除、非HER2阳性的胃癌、食管胃交界部腺癌和食管腺癌成人患者（≥18岁），不考虑PD-L1的表达。   通过交互式网络应答技术（每组6名患者）将患者随机分配（1：1：1）至纳武利尤单抗（360 mg，每3周一次或240 mg，每2周一次）+化疗（卡培他滨和奥沙利铂，每3周一次或亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂，每2周一次）组、纳武利尤单抗+伊匹木单抗组或单纯化疗组。在肿瘤PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5分的患者中，纳武利尤单抗+化疗组与单独化疗组对比的主要终点为独立中心评估的OS或PFS。 […]