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从KRAS抑制剂到ADC,NSCLC新药竞争加剧

|2022年03月11日| 浏览:1254

在实体瘤新药开发中,NSCLC领域一直是新药开发必争之地,已上市药物适应症人群的扩充和新靶点的探索,NSCLC的治疗格局又将会快速重塑。

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第二个递交上市申请的KRAS抑制剂

 

在安进的KRAS抑制剂Sotorasib获得有条件批准用于G12C突变的NSCLC二线治疗后,另一个同期开发的KRAS抑制剂,Mirati公司的adagrasib,在2022年2月宣布其递交用于治疗KRAS G12C突变肺癌二线治疗的上市申请。此次FDA的受理是基于2期KRYSTAL-1研究的结果,该研究在先前接受过免疫疗法和化疗治疗、携带KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌患者中开展。中位随访9个月时,Adagrasib治疗的客观缓解率(ORR)为43%,疾病控制率(DCR)为80%。

 

但这次Adagrasib的审评周期为10个月,PDUFA日期为2022年12月14日,而不是之前所期望的6个月加速审评,尽管此前已经获得突破性疗法的认定。这样不禁会和此前Sotorasib获得仅用了5个月时间的加速审批进行比较,Sotorasib于2020年12月递交NDA,获得实时审评(RTOR),并于2021年5月获批。 

 

Sotorasib的确证性研究 Codebreak-200 试验的结果将在2022年底公布,与adagrasib PDUFA日期接近,不知是否FDA想等Codebreak-200的结果进行比较。根据安进公布了2021年财报,2021年5月份获批的 Sotorasib 半年销售额 9000 万美元,下一步两个KRAS G12C抑制剂都将在晚期 KRAS G12C 突变结直肠癌和胰腺癌进行竞争。

 

两个KRAS G12C抑制剂在NSCLC、胰腺癌和结直肠癌的疗效

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02
PD-(L)1抑制剂进入辅助和新辅助

在NSCLC辅助治疗中,2021年10月Atezolizumab成为了第一款上市的NSCLC 辅助PD-(L)1药物,给罗氏首先占领辅助治疗蓝海市场的机会。批准基于名为IMpower010试验,纳入了1005例手术切除后、铂类化疗后的II-IIIA 期 NSCLC 患者,1:1随机使用Atezolizumab或对照组最佳支持性疗法(best supportive care)。结果显示,相比对照组,Atezolizumab能显著降低 II-IIIA 期受试者 34% 的癌症复发与死亡风险,在PD-L1 ≥1% TC 的 II-IIIA 期非小细胞肺癌患者(n=476)。与 BSC 组的 35.3 个月(相比,atezolizumab 组的患者未达到中位 DFS(HR 0.66;p =0.004)。对 PD-L1 TC ≥ 50%和PD-L1 TC 1-49%的II-IIIA 期 NSCLC 患者亚组分析中,DFS HR 分别为 0.43和 0.87。

 

下一个进展最快的是Pembrolizumab,与Atezolizumab不同之处在于,一是增加了IB期NSCLC受试者;二是联合辅助含铂化疗不是必选项,作为分层因素之一;三是主要终点包括无论PD-L1表达的全人群和PD-L1高表达(TPS ≥50%)人群的DFS。如果能获得批准,使用人群使用将更大。2022年1月MSD宣布期中分析结果显示,无论 PD-L1 表达水平,Pembrolizumab相对安慰剂显著改善DFS。对于PD-L1高表达人群(TPS≥50%)DFS尚未达到统计学意义上的显著性差异,试验将继续分析PD-L1高表达人群的DFS和OS。

 

Durvalumab辅助疗法的设计与Atezolizumab类似,而Nivolumab的Checkmate-77T试验则是包括了辅助和新辅助。

 

在NSCLC新辅助治疗中Nivolumab成为首个获批的PD-1药物,于2022年3月4日获得FDA批准用于作为NSCLC新辅助疗法,批准基于Checkmate-816 研究达到无事件生存期和病理完全应答的双主要终点,其中能达到EFS终点是关键。

 

目前在NSCLC新辅助或辅助治疗进入III期临床的主要PD-(L)1产品

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03
ADC或成为新的靶向药选择

ADC开始在晚期NSCLC 治疗中开始显示出前景,为靶向驱动基因突变的NSCLC提供了除TKI外更多治疗选择,第一三共的三款ADC药物在NSCLC均获得突破。

 

Datopotamab deruxtecan是靶向TROP2 的 ADC,在名为TROPION-PanTumor01 I 期试验结果显示,三种剂量在大多数之前都接受过三种或三种以上患者的治疗【包括含铂化疗(94%)或免疫疗法(84%)】均能显示疗效。

 

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Trastuzumab deruxtecan是靶向HER2的ADC,此前已获批用于HER2阳性乳腺癌,在名为DESTINY-Lung01 II 期试验的中期分析显示,在HER2突变或高表达人群虽然都显示疗效,但在HER2突变人群中显示获益更高。

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Patritumab deruxtecan是靶向HER3的ADC,在公布的早期临床试验结果显示,在57名接受patritumab deruxtecan(5.6 mg/kg)治疗的入组患者中,ORR为39%,中位随访时间为10.2个月时,中位无进展生存期(PFS)为8.2个月,这项研究的数据为启动的关键性Herthena-Lung01试验设计提供了支持。

 

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