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另一款KRAS抑制剂获得突破性指定!疾病控制率更高,达到96%!

作者:半夏|2021年06月29日| 浏览:8336

文章来源:基因药物汇

 

2021年6月25日,FDA授予Adagrasib(MRTX849)突破性疗法指定,用于已经接受过全身治疗的KRAS G12C突变阳性的非小细胞肺癌患者

这是继Sotorasib(AMG510)之后,又一款非常有希望获批上市的KRAS抑制剂。两款药物的适应症非常相似,目前Adagrasib的疗效已经在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-01试验中取得了一些验证,仅从当前已有的数据中分析,Adagrasib具有不亚于Sotorasib的出色潜力。

研究者表示,他们将在今年的下半年内提交Adagrasib的新药上市申请,并进一步促进Adagrasib的推广,以改善KRAS G12C患者的治疗现状。

 

曾接受过多种治疗的患者,疾病控制率96%!

对于KRAS突变长期以来没有靶向治疗选择,因此化疗、免疫治疗都可能成为患者的选择。在Adagrasib的Ⅰ/Ⅱ期试验中研究者关注了这一点,纳入的79例患者均接受过前线治疗,包括化疗及免疫治疗等。其中,患者的平均治疗线数为2线,92%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗

结果显示,在51例病灶可评估的患者中,45%的患者达到了临床缓解;此外,患者的疾病控制率达到了96%

2021年ELCC大会上公开的最新研究数据显示,当Adagrasib的给药剂量为每天两次、每次600 mg时,患者的整体缓解率为43%(Ⅰ/Ⅰb期)和45%(Ⅱ期)。

根据早期公布的研究数据,从患者开始接受治疗到达到临床缓解的中位时间为1.5个月;中位治疗持续时间为8.2个月,大部分患者对于治疗的应答持续时间超过了11个月

 

KRAS:曾经“无药可用”的难治突变型
KRAS突变的癌症患者在“问药”过程中经历过的困难比许多其他突变型的患者更多。即使是在靶向治疗发展最快的近几年,他们也不得不选择化疗或免疫治疗作为一线治疗的手段。许多时候,KRAS突变出现在基因检测报告上,仅仅只是在告诉我们,“有一部分药物,这位患者不能用了”

RAS突变是一种检出率很高的原癌突变,与近30%的人类癌症相关,而KRAS突变正是RAS突变中占比最高、最常见的亚型。

由KRAS基因编码合成的K-Ras蛋白是一种与细胞生长及分裂(增殖)相关的重要蛋白质,其作用相当于一个特殊的“开关”。当KRAS基因的特定部位按照特殊顺序发生突变,K-Ras蛋白结构变化时,可能导致恶性肿瘤的发生,包括肺腺癌、粘液腺癌、胰腺导管癌、结直肠癌,以及一部分白血病等。

KRAS突变型癌症的靶向治疗的发展一直比较困难,不仅仅是因为KRAS抑制剂的研发遭遇了多重瓶颈,也是因为其它已有的药物(比如EGFR抑制剂)在KRAS突变型癌症的治疗中遇到了前所未有的困难。

结直肠癌中KRAS的阳性率大约在30%~50%,多项研究证实,当患者的肿瘤表达KRAS突变时,EGFR抑制剂西妥昔单抗及帕尼单抗的疗效将会减弱甚至无效

以帕尼单抗为例:在非KRAS突变的患者中,帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案(中位无进展生存期:9.6个月 vs 8.0个月),在非RAS突变的患者中也有相似甚至更高的获益(中位无进展生存期:10.1个月 vs 7.9个月);但在KRAS突变的患者中,帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短(中位无进展生存期:7.3个月 vs 8.8个月)。

在肺癌中也观察到了相似的特点。携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者对于厄洛替尼的响应率大约为60%,而携带KRAS突变的患者,对于厄洛替尼或吉非替尼的响应率仅有5%或更低

这样的特点,使KRAS突变一度被视为“不可成药”的难治突变型,患者治疗困难。

 

KRAS抑制剂:新药打破治疗困境
从已经上市的KRAS G12C抑制剂到正在临床试验的G12D抑制剂,KRAS突变亚型的靶向治疗也逐渐走入了正轨。

因KRAS突变而驱动的人类癌症占比超过20%,因此KRAS一直是临床上一个颇具吸引力的药物靶点。但K-Ras蛋白的结构缺乏明显的小分子高亲和力结合位点,药物开发抑制比较困难。

 

G12C抑制剂

2013年的一项研究开启了KRAS小分子抑制剂的理论先河,此后2019年,首款KRAS抑制剂Sotorasib(AMG510)震撼登场,真正使KRAS驱动的癌症的靶向治疗成为了可能。

与此次获得突破性指定的Adagrasib相似,Sotorasib也主要用于KRAS G12C突变亚型患者的治疗。这是KRAS突变中比较常见的突变亚型,患者占比较高。

除了Sotorasib和Adagrasib,这一靶点的靶向治疗药物还有杨森生物研发的ARS-3248,以及我国药企自主研发的D-1553等。

 

G12D抑制剂

除了G12C,KRAS突变还有一个非常常见的突变亚型,G12D。这个靶点的药物研发比G12C更加困难,且阳性检出率更高,在结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌中的检出率分别可以达到45%、45%、17%

但好在,目前已经有一部分药物在临床前研究中展现出了真滴这一突变的治疗潜力。其中包括KRAS G12D抑制剂ARS-3248,这款药物能够与对应的蛋白质选择性、可逆性结合,并在胰腺癌、结直肠癌等多类实体瘤的模型中展现出了使肿瘤消退的潜力,预计将开启临床试验项目。

 

小汇有话说

我们常说,靶向治疗和免疫治疗是癌症精准治疗的两大“支柱”,就像是人的“两条腿”,要相互配合、共担重担才能走得更稳。

对于KRAS突变的癌症患者来说,靶向治疗这根“支柱”一度无法发挥效果,患者不得不依靠免疫治疗——幸好KRAS突变驱动的癌症对于免疫检查点抑制剂治疗相对比较敏感,这才让患者有了些许“喘息之机”。

而Sotorasib和Adagrasib这两款KRAS抑制剂很好地承接了这种现状。两款药物的适应症均为已经接受过治疗(包括免疫治疗)的KRAS突变患者,能够使此前及此后的KRAS突变患者都有机会接受效果更好的靶向治疗,让这两大“支柱”都承担起了治疗的重任。

我们非常期待一款中国的KRAS抑制剂正式问世,能够为国内患者提供同样的接受治疗的机会。D-1553是一个开始,也许它能够成为国研KRAS抑制剂的“领跑”,其后也可能会有更多药物走入临床试验。我们期待看到更多的新药、好药,为国内患者带来新的希望。

 

 

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