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重磅!第二款KRAS抑制剂DCR 80%,NSCLC的二线治疗adagrasib 有何过人之处?

|2022年02月17日| 浏览:1765

在非小细胞肺癌(NSCLC)中,KRAS突变频率超过EGFR和ALK,虽然EGFR-TKI和ALK-TKI均已经发展至第三代,但针对实体瘤中最常见的突变之一KRAS,获批的药物却寥寥无几。

2022 年 2 月 16 日,FDA 接受了adagrasib (MRTX849) 申请 (NDA),用于治疗具有KRAS G12C 突变且先前至少接受过 1 次非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的全身治疗。为KRAS G12C 突变 NSCLC患者提供新的、有针对性的选择方面取得了重要进展。

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该审查是基于一项名为 KRYSTAL-1 的2 期试验结果支持。KRYSTAL-1 纳入了 565 名携带KRAS G12C 突变、患有不可切除或转移性疾病的实体瘤患者。

在研究的 1 期剂量递增阶段,adagrasib分别以 150 毫克、300 毫克、600 毫克和 1200 毫克的每日一次和每日两次 600 毫克的用药剂量下进行评估,来确定在研究的扩展阶段的用药剂量。

第一阶段研究的主要终点包括安全性、最大耐受剂量、药代动力学和推荐的第二阶段剂量。次要终点包括根据 RECIST v1.1 标准的 ORR、缓解持续时间 (DoR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。

在研究的第 2 阶段部分,adagrasib作为单药疗法被探索用于一组 NSCLC 患者、一组 CRC 患者、一组实体瘤患者和一组初治KRAS G12C患者–和STK11突变的 NSCLC。

2 期试验的主要终点是根据 RECIST v1.1 标准的 ORR,关键的次要终点是安全性。

结果表明,在中位随访 9 个月时,当药物以每天两次 600 mg 的剂量给药时,患者达到 43% 的客观缓解率 (ORR) 和 80% 的疾病控制率(DCR)。中位随访时间为 17.3 个月,中位治疗时间为 9.5 个月,中位 DoR 为 12.6 个月。值得注意的是,64% 的患者仍在接受治疗,并仍对药物产生反应!其中位 PFS 为 8.3 个月,这些患者的中位 OS 尚未达到。

值得注意的是,在二线治疗中该药物的安全性和耐受性与之前报道的用于晚期 NSCLC 患者的情况一致。

adagrasib即将加入于AMG-510之间

如何抉择?

其实早在2020年的WCLC大会上,研究人员就做出adagrasib与AMG510的疗效比较:

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在adagrasib试验早期时对于ORR方面,AMG510 ORR为37%,比adagrasib略低,但是AMG510的样本量要多很多,并且有3个CR。DoR和PFS二者相当,安全性上AMG510更好,尤其是没有QT延长的心脏毒性。

此外在30%的G12C突变的NSCLC患者中会合并STK11的突变,在这部分患者中AMG510的ORR是40%(,类似的在MRTX849中要更高,ORR为64%。

在NSCLC的治疗上,二者各有千秋,难分伯仲!

2021年5月29日,Sotorasib(AMG-510,商品名:Lumakras)获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12c突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。在中国,sotorasib于2021年2月被国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)纳入“突破性治疗药物”。这一认定是针对其用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗的、携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义!其他还有诸如礼来的LY3537982,加科思的JAB-21822等等在研项目。

基于CodeBreak 100研究数据。CodeBreaK 100研究最新数据显示,中位随访12.2个月后,在纳入有效性分析的124例既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRASG12C突变NSCLC患者中,共有46例受试者达到确证的缓解,包括3例完全缓解和43例部分缓解,sotorasib组患者达到了37.1%的客观缓解率(ORR)。客观缓解中位时间为1.4个月,中位缓解持续时间为10个月,43%产生应答的患者接受继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率为80.6%,中位无进展生存期(PFS)为6.8个月。

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目前,国家已经加速推进创新海外新药的可及性,但国外上市的新药到国内上市,仍旧有一定的时间要等,海外可用药物也一直是广大肿瘤患者及家属关注的热点。

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商品名称:Lumakras

生产企业:安进

上市时间:2020年2月(香港)

包装规格:100mg×240片

适应症:用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12c突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

使用方法:960mg,每天1次。

AMG510在2020年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上亮相。I期研究的结果显示,AMG510治疗KRAS突变的NSCLC(非小细胞肺癌)患者的总ORR(客观缓解率)为48%,DCR(疾病控制率)为96%。在13名接受剂量为960 mg AMG 510的NSCLC患者中,ORR为54%,DCR为100%。在KRAS突变结直肠癌患者的DCR达到79%。

参考文献

  1. https://www.onclive.com/view/fda-approval-sought-for-adagrasib-in-previously-treated-kras-g12c-mutated-nsclc

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