L858R突变

肺癌患者不幸中的万幸是有驱动基因突变，可以使用很多的靶向药治疗。比如EGFR基因突变在非小细胞肺腺癌的突变概率高达50%，其中90%的EGFR基因突变是19号外显子非移码缺失突变，以及21号外显子L858R点突变，这两种突变也被称之为EGFR基因的常见突变，非吸烟肺癌患者容易出现这两种突变，从而可以从大部分靶向药里获益。 但是不管什么样的靶向药，不可避免地患者会出现耐药。刚刚发布在《细胞报告医学》杂志上的研究表明，大概占EGFR突变比例40%的L858R突变有望迎来新治疗策略。 一、EGFR基因的突变分为三六九等 如果说到EGFR基因突变，最近可以说是研究的很彻底。包含上面的两种常见的基因突变，以及EGFR基因的罕见突变，还有最近研究的EGFR基因20外显子插入突变等等，不同的EGFR基因突变使用的药物是不同的。 在之前我也一直以为L858R突变和19外显子缺失突变（以下用19del表示）是差不多的。但是L858R与其他EGFR的突变不同，这个基因突变位点对EGFR的功能有独特的影响，这种突变需要EGFR受体在癌细胞膜上进行配对，然后将癌细胞增殖的信号传递到细胞内部。 西妥昔单抗抑制EGFR基因L858R耐药机制 咱们通过上面的图示来学习下EGFR基因突变的类别，一般来说正常没任何基因突变的EGFR需要在细胞膜进行配对（二聚化），然后才能实现正确的信号传递。但是大多数EGFR基因突变会导致EGFR蛋白异常，比如19号外显子非移码缺失突变、20外显子插入突变、L858R和T790M双突变，这些突变不需要EGFR在细胞膜进行二聚化就能传递癌细胞的增殖信号。但是L858R突变不行，这个基因突变必须依赖EGFR蛋白在细胞膜上的二聚化才能传递信号，这就为使用EGFR蛋白抗体西妥昔单抗（爱必妥）进行打击实现了理论上的基础。 二、EGFR基因L858R专属福利，不耐药？ 从上面的图示我们可以看出，如果EGFR基因只存在L858R点突变，则癌细胞的信号传递是严格依赖细胞膜的EGFR二聚化。而通过针对EGFR的抗体西妥昔单抗就有了用武之地。 西妥昔单抗只能抑制L858R突变 从上面的图示我们也可以看出，对于携带EGFR基因19del的癌细胞，爱必妥没有任何的杀伤效果。但是对于携带L858R的癌细胞，爱必妥具有不错的杀灭效果，当然看起来没奥希替尼更彻底一些。但是您往下看，会看到谁的后劲更好。 下面的图示是体外动物模型开展的研究，这些小鼠先是被接种携带不同EGFR基因突变的癌细胞，让这些小老鼠患上肿瘤，当肿瘤病灶增大到一定程度之后。这个时候开始进行相应的用药。用药的剂量是每两周注射一次西妥昔单抗（0.2毫克/腹腔注射），第一代靶向药厄洛替尼是每公斤体重50毫克，如果用第三代靶向药奥希替尼则是每公斤体重10毫克，每天给予口服这些靶向药。 西妥昔单抗可以成功逆转L858R的靶向药耐药 我们从治疗效果上可以看出，对于19外显子缺失突变，不管是用奥希替尼还是西妥昔单抗，很快肿瘤就开始耐药并复发，具体表现为肿瘤病灶开始变大。而如果是携带EGFR基因L858R突变，则不管是用厄洛替尼还是奥希替尼，肿瘤后面都开始出现耐药了，上面的那些花花绿绿的曲线开始上扬表示肿瘤病灶变大了。但是如果是用了西妥昔单抗，则肿瘤病灶会逐渐下降最后变成一个几乎和X轴平行的直线。这是非常完美的治疗效果，已经远远地甩开了小分子口服靶向药。 如研究者所表示：“对于大量具有L858R突变的肺癌患者来说，单一药物西妥昔单抗就可能提供全面康复的途径，而不会出现癌症复发的破坏性现象。” 三、启示和讨论 这个研究也解释了之前使用爱必妥治疗EGFR突变肺癌的临床试验为何失败了，或者出现了相互矛盾的结果。因为爱必妥只能针对EGFR基因特定的L858R突变，如果临床试验把携带EGFR基因突变的，甚至是包含EGFR基因扩增的，EGFR蛋白过量表达的都纳入，即便是L858R突变的患者治疗效果好，其他突变的患者治疗效果不好，总体的数据还是不足以让人认可是成功的临床试验。 如果说咱们刚刚确诊发现只存在EGFR基因L858R突变的患者，也许最好的治疗方式不是什么第一代，第三代靶向药。而是目前批准用于肠癌和头颈癌的西妥昔单抗。也许您说医生不同意没有写入指南的研究，坚持让我们吃第三代EGFR靶向药。而一旦第三代EGFR靶向药将那些后面乱七八糟的突变激发出来，那么患者也就不再能受益于西妥昔单抗了。 当然这里咱们不能说患者用西妥昔单抗永久治愈了，至于后面会有啥突变？这个还不好说，但是从上面的动物学试验的那些曲线变化，使用西妥昔单抗治疗的优势是极为明显的。至少十几个月，也许几年不用担心。但是注意用西妥昔单抗治疗时候别吓唬捣鼓联合其他靶向药，您如果把第一代靶向药厄洛替尼联合上了，感觉两个药的协同不是更好吗，而厄洛替尼会将EGFR基因T790M突变逼出来，那个时候西妥昔单抗就不管用了。切忌不要捡芝麻丢西瓜。 这里还有一个问题是怎么去买西妥昔单抗，而且这个药没有在肺癌纳入医保报销体系，由于本身是蛋白大分子抗体药物处方药，而且还是跨适应症用药，所以需要严格的冷链运输。癌度也帮大家咨询过一些线上和线下的药店，可能比较简单的方式是京东健康线上商城，但目前这类抗体药物他们仍需要线下药店与线上医师处方做整合，后面能通过线上购买这些蛋白抗体抗癌药时我们再另行告知大家。 尽管咱们现在还不能很方便地弄到西妥昔单抗，但本篇文章的信息对EGFR基因L858R突变的肺癌患者来说是一个好消息。 参考文献： Ilaria Marrocco et al, L858R emerges as a potential biomarker predicting response of lung cancer models to anti-EGFR antibodies: Comparison of osimertinib vs. cetuximab, Cell Reports Medicine (2023).  

今天先给大家出一道病例题： 张女士（化名）现年62岁，无吸烟史，患有非小细胞肺癌。在两线化疗失败后，张女士使用某药物X获得了23个月的持续缓解，耐药后的基因检测显示EGFR基因L858R突变和T790M突变。请问X属于哪类药物： A. 一代或二代EGFR抑制剂 B. 免疫治疗药物 C. 化疗药   估计很多朋友都会选择A。确实，T790M突变是一代、二代EGFR抑制剂的一个经典耐药突变，经常出现在使用一代、二代EGFR抑制剂之后。   然而魔幻的是，现实中张女士使用的是免疫治疗药物T药[1]，这是怎么回事？   张女士的治疗经过 张女士最初是在体检中发现肺部占位，在山东省肿瘤医院确诊为肺腺癌。当时她左下肺有一个3cm*3cm大小的肿块，双肺还有弥漫性粟粒样转移，已经是IV期患者。她先后接受了两线化疗，分别使用培美曲塞和多西紫杉醇，最终肿瘤还是进展。为了进一步治疗，张女士于2018年10月接受了基因检测。 从临床特征上来看，张女士腺癌、无吸烟史、双肺弥漫性粟粒样转移等特征都指向了一个点——EGFR突变。 然而当时的基因检测结果却显示张女士EGFR基因为野生型，ALK和ROS1也是野生型，无驱动突变。因此，张女士开始使用免疫治疗药物T药。 张女士的治疗过程 2个月后，张女士的肿瘤部分缓解，一直持续了23个月，免疫治疗立了大功。 然而在2020年10月，张女士又出现了肝转移，肺部病灶也再次进展。根据医生的建议，张女士再次进行了基因检测，结果出乎所有人的意料，张女士的肿瘤中发现了EGFR基因的L858R突变和T790M突变。 谨慎起见，医生又将张女士2018年10月开始免疫治疗前的样本，使用更为准确的方法重新检测，发现了L858R突变，但没有T790M突变。 也就是说，张女士原本患有的就是EGFR突变型肺癌，此前的EGFR野生型是误诊。 神奇的是，作为一般免疫效果不佳的EGFR突变型肺癌患者，张女士的免疫治疗效果却特别好，持续缓解23个月。更神奇的是，张女士的肿瘤还在免疫治疗作用下获得了对一代、二代EGFR抑制剂耐药的T790M突变。 根据这次的基因检测结果，医生给张女士使用了三代靶向药，但效果却不是很好。到数据截止时，张女士的病情一直在持续进展。 2018年10月（左）和2020年10月（右）的病理活检 EGFR突变，免疫治疗为什么有效？ EGFR突变型肺癌一般对免疫治疗反应不佳，为何张女士的疗效那么好？ 这可能和张女士的L858R突变有关。通常的EGFR突变都发生在EGFR基因的19号外显子或20号外显子上，而L858R突变位于21号外显子，是十分特殊的一种EGFR突变。 相比于常见的19外显子缺失，L858R突变的患者虽然也对EGFR抑制剂敏感，但疗效较差[2]。不过有研究显示，L858R突变的患者接受免疫治疗，客观缓解率和总生存期都与EGFR野生型患者相近，明显好于其它EGFR突变患者[3]。 张女士肿瘤里有大量CD4+（左）和CD8+（右）T细胞 而且，张女士的肿瘤样本还存在TP53突变。虽然TMB不高，但肿瘤里有大量CD4+和CD8+T细胞浸润，肿瘤中免疫细胞的PD-L1表达率也有5%。这些都利于免疫治疗发挥作用。 但同时，也有研究显示PD-L1阳性率和CD8+T细胞浸润多的肿瘤接受EGFR抑制剂获益较少[4]，这些因素可能也导致了张女士使用三代靶向药效果不佳。 EGFR突变型肺癌能不能用免疫治疗，什么时候用免疫治疗的争论已经持续了很多年。虽然大多数研究表明EGFR突变患者免疫治疗效果不佳，但也有一些研究发现对某些特殊突变或在某些特殊条件下应用免疫治疗能获得不错的效果。希望能有更多更大规模的研究搞清其中的关系，让患者的治疗不再迷茫。 参考文献： [1]. Peng J, Zhao X, Zhao K, et al. Case Report: Long Progression-Free Survival of Immunotherapy for Lung Adenocarcinoma With Epidermal Growth Factor […]

绝大多数传统药物（不包括PD-1抗体、PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂），如化疗药、靶向药、抗体偶联药物甚至是免疫细胞治疗等，其疗效、副作用与剂量是存在正相关的：一般而言，同等条件下，提高药物的剂量，会在一定程度提高药物的疗效，当然代价是毒副作用也会相应的增加。 既然如此，当遭遇晚期难治性肿瘤或者难啃的耐药性致癌靶点，提高剂量，有时候是一种“没有办法的办法”。本文以EGFR突变的晚期肺癌为例，举三大实际的场景。 EGFR突变，最常见的类型是19缺失突变和L858R突变，两者相加大约占了所有EGFR敏感突变的85%。 相比于19缺失突变，L858R突变的患者，对相同的靶向药而言，敏感性更差，疗效和生存期都打折扣。因此，这几年来，针对L858R突变的人群，学术界一直在寻找破解的办法，比如联合化疗、联合抗血管生成药物、优先考虑2代/3代靶向药等，除此之外，还有一个办法，就是药物剂量翻倍。 为此，首都医科大学附属北京胸科医院的张树才教授开展过一项随机对照2期临床试验，253名患者分成3组：77名19缺失突变的患者接受常规剂量的凯美钠治疗，另外176名L858R突变的患者随机分成2组——86名患者接受常规剂量，90名患者接受翻倍剂量。 结果显示：针对L858R突变的患者，靶向药剂量翻倍后中位无疾病进展生存期明显延长，从9.2个月延长到了12.9个月，达到了和19缺失突变的患者类似的水平（12.5个月）；此外，L858R突变的患者，靶向药剂量翻倍后客观有效率也明显提高，从48%提高到了73%，同样达到了和19缺失突变患者类似的高度（75%）。 该2期临床试验，首次初步证实：针对L858R突变这种更难治的突变类型，靶向药剂量翻倍，或许是一种简便高效的方式。   L858R突变对常规剂量的常规靶向药，好歹还是有效的，只是有效率和疗效，相比于19缺失突变打了一些折扣罢了。另外一个相对少见、但也经常出现的突变类型——20插入突变，则对目前国内已经上市的EGFR靶向药，通通不敏感，几乎是全耐药状态。已经上市的1代、2代、3代EGFR靶向药，治疗携带20插入突变的晚期肺癌患者，有效率低于10%，有的临床试验报道几乎是0%。 截至目前，国外已经有一款特异性的靶向药上市，那就是Amivantamab，还有其他几款药物处于积极研发的状态，咚咚也专门做过报道：癌症小突变, 靶向大希望: 众多靶向药物围剿肺癌突变, 首个药物获批上市！ 但是作为一个全新上市的靶向药，国内尚未上市不说，其价格也是令人生畏，年均花费几十万，并不是一般的工薪阶层可以用得上的。因此，也有专家尝试利用剂量翻倍的方式来治疗这种难治性靶点。 比如国产的第三代靶向药伏美替尼，在今年的欧洲肿瘤学会议（ESMO）上报道过剂量三倍（240mg每天）治疗20号插入突变的疗效数据：10例初治的晚期20号插入突变的肺癌患者，接受三倍剂量的伏美替尼治疗，有效率为60%，控制率为100%，而且未出现3-4级严重不良反应。 无独有偶，近期《Lungcancer》杂志也报道了奥希替尼治疗20号插入突变的详细数据：12名患者接受常规剂量的奥希替尼治疗，无患者出现客观缓解，7人疾病稳定，中位无疾病进展生存期只有3.8个月（这本身是一个令人失望、也是在预期之内的数据）。 不过，研究者检测了患者服药后的血药浓度，发现血药浓度和生存期呈现明显的正相关，强烈的暗示我们，或许提高药物剂量，有望进一步提高疗效。   除此之外，对于部分合并脑转移、脑膜转移的患者，由于血脑屏障的存在，脑部的药物浓度相比于血液中药物浓度会大打折扣，因此也已经有较多临床试验数据支持：在副作用可耐受的前提下，提高靶向药的剂量，有望提高相应靶向药针对脑转移、脑膜转移的疗效。这部分内容，咚咚也已经做过科普，欢迎大家复习：民间抗癌绝技『靶向药剂量翻倍』到底靠谱么？ 参考文献 [1]. Routine-Doseand High-Dose Icotinib in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung CancerHarboring EGFR Exon 21-L858R Mutation: the Randomized, Phase II, INCREASE Trial.Clin Cancer Res. 2020;26(13):3162-3171 [2]. Aphase I/II study of osimertinib in EGFR exon 20 […]