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遭遇肿瘤难治性靶点:提高药物剂量,或能破解

|2021年12月27日| 浏览:1.24万
绝大多数传统药物(不包括PD-1抗体、PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂),如化疗药、靶向药、抗体偶联药物甚至是免疫细胞治疗等,其疗效、副作用与剂量是存在正相关的:一般而言,同等条件下,提高药物的剂量,会在一定程度提高药物的疗效,当然代价是毒副作用也会相应的增加。

既然如此,当遭遇晚期难治性肿瘤或者难啃的耐药性致癌靶点,提高剂量,有时候是一种“没有办法的办法”。本文以EGFR突变的晚期肺癌为例,举三大实际的场景。

EGFR突变,最常见的类型是19缺失突变L858R突变,两者相加大约占了所有EGFR敏感突变的85%。

相比于19缺失突变,L858R突变的患者,对相同的靶向药而言,敏感性更差,疗效和生存期都打折扣。因此,这几年来,针对L858R突变的人群,学术界一直在寻找破解的办法,比如联合化疗、联合抗血管生成药物、优先考虑2代/3代靶向药等,除此之外,还有一个办法,就是药物剂量翻倍

为此,首都医科大学附属北京胸科医院的张树才教授开展过一项随机对照2期临床试验,253名患者分成3组:77名19缺失突变的患者接受常规剂量的凯美钠治疗,另外176名L858R突变的患者随机分成2组——86名患者接受常规剂量,90名患者接受翻倍剂量。

结果显示:针对L858R突变的患者,靶向药剂量翻倍后中位无疾病进展生存期明显延长,从9.2个月延长到了12.9个月,达到了和19缺失突变的患者类似的水平(12.5个月);此外,L858R突变的患者,靶向药剂量翻倍后客观有效率也明显提高,从48%提高到了73%,同样达到了和19缺失突变患者类似的高度(75%)


该2期临床试验,首次初步证实:针对L858R突变这种更难治的突变类型,靶向药剂量翻倍,或许是一种简便高效的方式。

 

L858R突变对常规剂量的常规靶向药,好歹还是有效的,只是有效率和疗效,相比于19缺失突变打了一些折扣罢了。另外一个相对少见、但也经常出现的突变类型——20插入突变,则对目前国内已经上市的EGFR靶向药,通通不敏感,几乎是全耐药状态。已经上市的1代、2代、3代EGFR靶向药,治疗携带20插入突变的晚期肺癌患者,有效率低于10%,有的临床试验报道几乎是0%。


截至目前,国外已经有一款特异性的靶向药上市,那就是Amivantamab,还有其他几款药物处于积极研发的状态,咚咚也专门做过报道:癌症小突变, 靶向大希望: 众多靶向药物围剿肺癌突变, 首个药物获批上市!

但是作为一个全新上市的靶向药,国内尚未上市不说,其价格也是令人生畏,年均花费几十万,并不是一般的工薪阶层可以用得上的。因此,也有专家尝试利用剂量翻倍的方式来治疗这种难治性靶点。

比如国产的第三代靶向药伏美替尼,在今年的欧洲肿瘤学会议(ESMO)上报道过剂量三倍(240mg每天)治疗20号插入突变的疗效数据:10例初治的晚期20号插入突变的肺癌患者,接受三倍剂量的伏美替尼治疗,有效率为60%,控制率为100%,而且未出现3-4级严重不良反应。


无独有偶,近期《Lungcancer》杂志也报道了奥希替尼治疗20号插入突变的详细数据:12名患者接受常规剂量的奥希替尼治疗,无患者出现客观缓解,7人疾病稳定,中位无疾病进展生存期只有3.8个月(这本身是一个令人失望、也是在预期之内的数据)


不过,研究者检测了患者服药后的血药浓度,发现血药浓度和生存期呈现明显的正相关,强烈的暗示我们,或许提高药物剂量,有望进一步提高疗效。

 

除此之外,对于部分合并脑转移、脑膜转移的患者,由于血脑屏障的存在,脑部的药物浓度相比于血液中药物浓度会大打折扣,因此也已经有较多临床试验数据支持:在副作用可耐受的前提下,提高靶向药的剂量,有望提高相应靶向药针对脑转移、脑膜转移的疗效。这部分内容,咚咚也已经做过科普,欢迎大家复习:民间抗癌绝技『靶向药剂量翻倍』到底靠谱么?




参考文献
[1]. Routine-Doseand High-Dose Icotinib in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung CancerHarboring EGFR Exon 21-L858R Mutation: the Randomized, Phase II, INCREASE Trial.Clin Cancer Res. 2020;26(13):3162-3171
[2]. Aphase I/II study of osimertinib in EGFR exon 20 insertion mutation-positivenon-small cell lung cancer.LungCancer. 2021 Dec;162:140-146.  doi:10.1016/j.lungcan.2021.10.006

 


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