mTOR抑制剂

肺腺癌和肺鳞癌是截然不同的两种亚型，尤其体现在两者对治疗药物的敏感性上： ● 化疗时代，腺癌对培美曲塞敏感，鳞癌则适合紫杉醇等其他药物； ● 靶向治疗时代，腺癌迎来了一大堆驱动突变和针对性的靶向药，EGFR，ALK，ROS1，BRAF，MET，RET，KRAS，HER2，NTRK，NRG1及其对应的几十个靶向药，鳞癌中有靶向药可用的驱动基因突变率总和不超过10%，甚至低于5%； ● 免疫治疗时代，鳞癌似乎扳回一局，同等条件下，肺鳞癌似乎比肺腺癌对PD-1抗体更敏感，不过两者的差异并没有那么大…… 不过，说起肺鳞癌的靶向治疗，除了低频出现的BRAF、NTRK以及磕磕绊绊上市的KRAS抑制剂，事实上还有一类高频的驱动突变，那就是KEAP1/NRF2信号通路相关突变。 KEAP1/NRF2信号通路主要的作用是给癌细胞抗氧化和解毒用的。该信号通路在癌细胞中一旦发生了突变，功能得到了异常增强，就可以让癌细胞变得“百毒不侵”，表现为对化疗、放疗、靶向治疗甚至是免疫治疗都耐药，从而让这类患者变得异常难治，生存期极短。 而且，这类突变并不少见，众多研究提示，该信号通路突变在肺鳞癌中的阳性率为三分之一左右。 而论证携带KEAP1/NRF2突变的肺癌患者对化疗、靶向治疗和免疫治疗都抵抗的数据，可谓已经有一箩筐了。 比如一项包含1256名肺癌患者、来自纽约斯隆凯特琳癌症中心的回顾性研究就显示，携带KEAP1/NRF2突变的患者，不管EGFR、ALK等其他突变情况如何，相比于野生型对照组，其总生存期均大幅度缩短，甚至腰斩，其死亡风险上升64%。 不过，魔高一尺道高一丈。KEAP1/NRF2信号通路的下游就是鼎鼎大名的mTOR，截至目前，已经有诸如依维莫司等多款mTOR抑制剂上市，只是应用于肺鳞癌所需的剂量太大，副作用无法耐受。 近期，一款改良以后的mTOR1/2特异性抑制剂Sapanisertib，获得美国FDA的认可，被授予了“评审快速通道”资格，如果后续的更大规模临床试验获得成功，有望上市用于治疗晚期KEAP1/NRF2突变的肺鳞癌。 目前，该药物已经公布的早期临床试验数据显示：Sapanisertib治疗11例其它治疗（包括PD-1抗体联合化疗）均失败的晚期难治性肺鳞癌患者，客观有效率为27%，中位无疾病进展生存期为8.9个月（既往的历史数据为3个月左右）。目前探索Sapanisertib用于一线PD-1抗体联合化疗失败的晚期NRF2突变的肺鳞癌II期临床试验，正在全球招募合适的受试者。 事实上，Sapanisertib是一款已经研发了十来年的老药了。早在2年前，其跨癌种的I期临床就已经公开发表。116人参加了多个剂量组的剂量爬坡试验，同时82人参与了剂量拓展组的初步疗效探索：1名晚期肾癌患者肿瘤完全消失，7名肾癌患者肿瘤明显缩小，1名类癌和子宫内膜癌患者肿瘤明显缩小。在各大癌种里的临床获益率大约在30%上下，下表列出了详细的数据： 此后，该药物主要在肾癌和乳腺癌中开展了一系列的大规模临床试验。其中，在激素受体阳性的晚期乳腺癌患者中，表现不俗。 一项118名依维莫司治疗耐药后晚期乳腺癌参加的II期临床试验显示： ● 假如患者在接受依维莫司治疗过程中曾经获益，那么依维莫司耐药后接受包含Sapanisertib的联合治疗，获益率为45%； ● 假如患者对依维莫司就是抵抗的，毫无获益，后续接受包含Sapanisertib的联合治疗，获益率也偏低，大约是23%。   临床中患者主要的不良反应是恶心、乏力、腹泻、高血糖和皮疹——总体而言，副作用还算可控。 综上所述，Sapanisertib是一款新型的mTOR1/2抑制剂，目前正在包括肺鳞癌、肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌等多种难治性实体瘤中开展临床试验，期待更多阳性的结果。 参考文献： [1]. Mutations in the KEAP1-NFE2L2 Pathway Define a Molecular Subset of Rapidly Progressing Lung Adenocarcinoma. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.07.003 [2]. https://www2.onclive.com/view/sapanisertib-gets-fda-fast-track-status-for-pretreated-nrf2-mutated-squamous-nsclc [3]. Phase 1 study of mTORC1/2 inhibitor sapanisertib (TAK-228) in advanced […]

文章来源：国际肝胆资讯   在索拉非尼获批肝癌一线治疗以来，针对肝癌的靶向治疗研究从未停止。在仑伐替尼面世之前，已有多款药物在肝癌治疗中进行了研究，如依维莫司，但既往研究结果显示，依维莫司在晚期肝癌患者中不能提高总体存活率，研究宣告失败。但近年来，多项病例/研究都在表明，依维莫司在肝胆肿瘤中的疗效可能被低估。   肝癌：针对TSC1突变患者，依维莫司治疗持续缓解超1年 患者为47岁男性。他有3年的乙肝病史，曾接受抗病毒恩替卡韦治疗。2012年10月行肝六号段切除术。病理报告显示低分化的HCC，免疫组化染色Cx43、表皮生长因子受体CD147和CD10阳性，癌胚抗原、α-胎蛋白(AFP)和CK19阴性。术后患者接受定期随访。   2017年4月例行复查，右肝尾状叶肿瘤侵犯下腔静脉。经过多学科治疗的讨论，推荐放射治疗+索拉非尼(400mg /日)治疗。药物治疗1周后，患者手掌、足底皮肤出现红斑迹象，伴随着轻微的不良反应，如恶心、呕吐和腹泻。   2017年9月CT显示肝尾状叶肿瘤增大（图A），肿瘤标志物AFP在正常范围内，推荐经动脉化疗栓塞治疗。2017年12月，在一次肺部CT扫描中发现多发结节，患者行CT引导下肺活检，结果显示肝肿瘤有肺转移。患者停用索拉非尼，开始服用瑞戈非尼(每天160mg)。治疗5个月后，患者出现严重恶心呕吐、腹泻、肝功能损害(丙氨酸转氨酶[ALT] 163 U/L、天冬氨酸转氨酶[AST] 125 U/L)等不良反应。胸部CT示肺转移持续进展（图B），停用瑞戈非尼。   目前对于晚期HCC三线治疗没有标准的治疗方法。由于该患者身体状况不佳，不适合全身化疗，因此，推荐进行NGS检测。2018年5月，对肺活检肿瘤组织和肝切除术获得的肿瘤样本进行了NGS测序。我们检测了>390个基因中所有类型的基因组改变，包括碱基替换、插入和缺失、拷贝数变化和重排。检测到包括TSC1在内的5个肿瘤相关基因突变。   既往研究表明，TSC1突变可导致PI3K/AKT/mTOR通路激活，而mTOR抑制剂治疗可能有效，因此患者接受依维莫司mTOR抑制剂治疗(10mg/d)。接受依维莫司治疗12.3个月后，肝功能检查显示总蛋白7.47 g/dL、白蛋白3.60 g/dL，胆红素在正常范围内，ALT、AST分别为37U/L、48 U/L。肝功能明显改善，肿瘤标志物AFP在正常范围内。CT示肺部较大转移灶范围从27.53*15.41 mm降至7.68*4.95 mm，肿瘤数量明显减少。   根据实体瘤治疗疗效评价标准，在2019年5月20日的最新随访中，患者被认为已获得部分缓解（PR）。到目前为止，在依维莫司治疗过程中，患者的肝脏未发现新的肿瘤病变。从最初使用依维莫司治疗超过12.3个月后，肿瘤反应为疾病稳定(图C~F)。患者继续服用依维莫司直到现在。     据我们所知，这是第一个因依维莫司治疗TSC1突变HCC而获益的病例报告。然而，除TSC1突变之外的TERT、ATM、RB1和PIK3R1基因的突变是否有助于治疗应答尚不清楚，患者对依维莫司的机体应答是否有助于延长生存期也尚不清楚。有必要开展进一步的研究来确定可以从依维莫司治疗中获益的肝癌人群。   胆道癌：依维莫司一线二线均有突破 PI3K/AKT/mTOR通路通过与RAS/RAF/MEK通路和mTOR信号通路相互作用调节细胞增殖和血管生成，PIK3CA的突变导致PI3K/AKT/mTOR通路的上调，已经在包括BTC在内的许多癌症类型中得到确认。   01 mTOR抑制剂依维莫司一线治疗BTC总生存达9.5个月 这是一项II期临床研究，纳入了27名未接受化疗的晚期BTC患者纳入依维莫司(10 mg/d)治疗。主要终点为12周时的疾病控制率(DCR)。次要终点包括总有效率、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和不良事件。   研究结果显示，12周时的DCR为48%。中位无进展生存期为5.5个月(95% CI: 2.1 10.0个月)，中位生存期为9.5个月(95% CI: 5.5 16.6个月)。亚组分析发现，与其他解剖部位相比，胆囊癌患者获益更少。胆囊癌12周时DCR为25%，非胆囊癌为71% (P = 0.047)；胆囊癌的中位无生存期为2.1个月，非胆囊癌的中位无生存期为8.4个月，但差异无统计学意义(P = 0.395)。胆囊癌和非胆囊癌的中位总生存期分别为5.6个月和15.5个月 (P = 0.092)。     安全性方面，依维莫司治疗的耐受性很好。报道最多的3/4级不良事件是感染(26%)、疼痛(15%)、高血糖(11%)和贫血(11%)。70.4%发生3/4级不良事件的患者中，大多数是由于基础疾病，而不是药物毒性。   […]

  mTOR抑制剂，已经上市了好几个，最主要的就是：依维莫司、替西罗莫司，主要用于肾癌和乳腺癌。 然而，从原理上讲，这类药物应该具有一定的广谱性。因此，最近就有科学家尝试用替西罗莫司联合小剂量化疗，用于治疗复发转移的头颈部鳞癌，结果不错：治疗有效率42%，疾病控制率94%。 ‍ 复发转移的头颈部鳞癌，一般首选的治疗方案是爱必妥联合含铂的化疗，大规模数据统计显示，这个方案的有效率大约是36%左右，中位无疾病进展生存时间为5.6个月，中位总生存时间约为10.1个月。这个方案的副作用还是比较大的，3-4级较严重的副作用发生率超过80%。因此，急需研发新型的、更好的治疗方案。 这一次科学家相中的治疗方案是：mTOR抑制剂联合小剂量化疗，具体为——每3周为一个疗程，每个疗程的第1和第8天，患者接受化疗紫杉醇80mg/m2+卡铂 AUC=1.5，同时加上替西罗莫司静脉注射25mg。 ‍ 一共入组了39名患者，最终36名患者接受了上述治疗。27名男性患者，9名女性患者；口腔癌、口咽癌和喉癌为主；肺部转移、肝部转移以及骨转移最常见。24名患者未接受过系统治疗，11名患者已经一线治疗失败，1名患者已经二线治疗失败。 治疗的疗效方面：有效率为41.7%，疾病控制率为94%。HPV阳性与否似乎不影响疗效——4名明确HPV阳性的患者，3例部分缓解，1例疾病稳定；3名明确HPV阴性的患者，2名部分缓解，1名疾病稳定。 生存期方面：中位无疾病进展生存时间为5.9个月，中位总生存时间为12.8个月，似乎比历史数据（5.6个月，10.1个月）稍微好一些。 深入的基因突变检测发现：携带PI3KCA基因E545K突变、TSC1/2基因突变的患者，有效率更高、疗效持续时间更长。 当然，上述数据只是二期临床试验的小规模数据，目前三期临床试验已经启动，让我们静候佳音。 参考文献： [1]A Phase II Study of Temsirolimus Added to Low-Dose Weekly Carboplatin and Paclitaxel for Patients with Recurrent and/or Metastatic (R/M) Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC). Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2533-2538 [2]Vermorken, J.B., et al., Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in […]