ngs检测

ALK突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中的“钻石突变”，患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药治疗有较好的应答，以阿来替尼（Alectinib）为代表的ALK-TKI类靶向药，能够长期控制病情进展，显著延长患者总生存期（OS），已成为临床治疗的新标准。而随着二代测序（NGS）技术的发展和普及，也让临床实践中能够更加准确、全面地发现ALK突变阳性NSCLC患者，为更多患者提供了接受精准治疗的机会。 在ALK突变NSCLC治疗的全新时代，如何对检测和治疗两手抓，真正以精准检测指导治疗，做好患者的全程管理呢？“医学界肿瘤频道”邀请到郑州大学第一附属医院李晟磊教授、李盼教授，河南省肿瘤医院赵艳秋教授、吴红波教授，河南科技大学第一附属医院贾瑞诺教授、董娜教授，南阳中心医院李长生教授、闫振宇教授，新乡医学院第一附属医院靳彩玲教授、孟祥丽、张景航医生，对相关问题进行了全面阐释。 Q 医学界：基于ALK-TKI类药物的出色疗效，为了不漏诊任何一个ALK突变NSCLC患者，最佳的ALK检测策略是什么？ 李盼教授：目前我国已获批的ALK突变检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化染色（IHC）、逆转录PCR法（RT-PCR）和NGS，其中FISH是最早应用的检测“金标准”，Ventana IHC法由于其高敏感和特异性，是国内目前使用率较高的检测手段， 与上述几种检测手段相比，NGS检测通过探针富集ALK基因及其它融合的基因，对富集后的片段进行测序，确认ALK基因与伴侣基因的融合位点，因此是直接测定基因序列的方法，检测结果准确、可靠，还能清楚观察到断裂位点，确认形成的融合基因是否具有生物学功能。有针对中国人群的比较性研究显示，NGS和IHC法检测ALK突变的成功率和阳性率较FISH法更高，且NGS对于ALK-TKI治疗的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）预测效果最佳。 对少数无法获取样本或取样不充分，组织样本量有限的情况，还可采用基于血液的NGS检测以发现ALK融合，且保持了与组织学检测极高的一致性，而这是IHC或FISH法无法实现的。BFAST研究已显示，基于血液的NGS检测能够指导阿来替尼用药，患者接受治疗后的12个月无进展生存率，高于经典的ALEX研究数据（78.4% vs. 68.4%）。最新的《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》，就纳入NGS检测并提供了多项推荐意见。 吴红波教授：临床工作中除了要考虑检测的准确性，还需要考虑检测速度、检测可及性等多方面的因素，例如可以在初筛中采用Ventana IHC法迅速获得结果，对检测阳性的患者补充NGS检测，以明确伴侣基因和融合位点。未来基于血液的NGS检测技术，有望使“不漏过一个患者”的目标真正实现。 董娜教授：最新版《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》指出，基于ALK突变在NSCLC中的发生率，所有组织学类型为腺癌或含腺癌成分的患者，均应进行ALK突变检测。对于基层医院而言，各种基因检测的手段难以全部普及，一般会在初筛中行免疫组化检测，对检测阳性的患者补充NGS等后续检测，在经济实惠和准确检测之间做到平衡。 李晟磊教授：NSCLC整体的基因检测还需要进一步规范化，哪些患者需要检测、什么时候应该检测，都是需要进一步明确的问题。我院目前的做法是对NSCLC患者常规用IHC法检测ALK突变，尽量不让患者错过从治疗中获益的机会。 闫振宇教授：在患者组织样本量极其有限时，需要争取一次性确定结果，此类患者目前还不适合基于组织学的NGS检测，应考虑Ventana IHC法进行初筛。 张景航教授：基层医院由于检测能力和设备有限，遇到检测策略难以抉择的情况时，也可考虑标本外送或请求更高级别中心的早期介入，以尽可能优化治疗决策。 Q 医学界：对ALK患者选择一线治疗时，会考虑哪些因素？ 吴红波教授：随着阿来替尼等第二代ALK-TKI相继在与克唑替尼的一线治疗头对头研究中取得成功，ALK突变NSCLC的靶向治疗已经进入“2+X”的强强相争时代，而在我国已上市的多种二代药物中进行选择时，应综合考量无进展生存期（PFS）、ORR等疗效数据，对脑转移患者的疗效以及治疗安全性等因素。 阿来替尼是美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）三大指南一致推荐的优选方案，在ALEX、J-ALEX两项临床III期研究和日本真实世界研究（WJOG 9516L）中，阿来替尼一线治疗的中位PFS可达34-40个月，治疗中国患者的真实世界研究中ORR可达75-90%（一/二线治疗均有），较临床研究中的ORR相对更高，进一步体现了优秀疗效。 且ALEX研究已公布的OS数据显示，阿来替尼组的5年生存率达到62.5%，意味着一半以上的患者能够存活超过5年，阿来替尼也是目前唯一临床III期研究长期生存率较成熟的二代/三代TKI药物，布加替尼、恩沙替尼、劳拉替尼的III期研究等均未报告5年OS率情况。 此外，阿来替尼、布加替尼和第三代TKI劳拉替尼入脑能力较好，较第一代TKI克唑替尼有显著提升，例如阿来替尼在ALEX研究中对脑转移有较好的疗效，还能显著降低中枢神经系统进展的发生率，这些特点在真实世界研究中也得到体现，耐药患者的后线处理方案，也已经随着临床经验的不断积累得到明确。此外阿来替尼临床研究中的≥3级不良事件（AEs）发生率相对更低，与其它药物的相互作用也较少，较少影响合并用药或治疗剂量。 靳彩玲教授：ALK突变NSCLC患者初诊时脑转移的比例较高，因此对存在脑转移的患者，一线治疗应选用穿透血脑屏障能力较强的阿来替尼等新型TKI药物，即使患者尚未出现脑转移相关症状，也应优先考虑使用阿来替尼等药物，从而延缓脑转移出现的时间和颅脑放疗的介入，避免放疗导致的明显副作用。 孟祥丽医生：ALK突变患者整体预后较好，目前多数会长期服药治疗，因此TKI类药物的副作用也是影响一线治疗选择的因素，临床工作者也需要加强这方面的随访和评估。 赵艳秋教授：药物可及性则是另一个重要的考量因素，阿来替尼等TKI药物已被纳入医保，治疗费用明显下降，希望能医保续约成功进一步降价，减轻患者的经济负担，以为患者提供治疗机会。 赵艳秋教授在会议总结中指出，ALK突变目前的检测手段多种多样，不同手段各有优劣，可以相互补充，但NGS检测更加普及后，将为一线治疗和耐药患者的处理提供重要依据。而随着ALK-TKI也即将呈现“三代同堂”之势，对初诊存在脑转移等适合二代ALK-TKI治疗的患者，应确立一线治疗优选阿来替尼等药物的意识，将有力的治疗方案提前以改善患者长期预后。  

文章来源：与爱共舞订阅号 作者：许柯 随着个体化治疗理念的推广以及基因检测费用的下降，基因检测几乎成了每个肿瘤患者都需要完成的检测项目。基因检测的结果也往往会对我们的治疗选择产生直接的影响。因此，基因检测结果的准确与否至关重要！ 一份标准的肿瘤NGS基因检测报告分为四个部分，包括受检人的基本信息、检测结果、报告正文以及附录和参考文献。 NGS基因检测报告包含内容 从基因检测的结果中我们可以清楚的了解到靶向药物、免疫药物以及化疗药物的可使用情况。这就相当于给要“考试”的我们划好了范围，对各位患者的治疗有着非凡的意义。 然而长期以来对于基因检测给出的化疗药物限定都存在争议，作为广谱类抗癌药的化疗药物，通过基因检测给出的指导用药方式是否真的更加有效呢？真的能满足个性化、精准化的治疗需求吗？ 基因检测报告中的化疗药物推荐 在近期举办的世界肺癌大会上一项来自意大利的研究给出了我们这个问题的答案。 生物标志物定制辅助化疗无显著生存获益 本次世界肺癌大会上一项关于辅助化疗的研究非常特别，吸引了众多学者的瞩目，它就是ITACA研究。在大会上来自意大利的科学家团队公布了实验最新的III期临床结果。 试验设计： ITACA的研究人员研究在17个意大利中心和13个德国中心共招募了773例完全切除II~ III期NSCLC患者，患者术后都进行了基因检测，并在接受完手术后的6-12周入组。研究人员随机将他们分为了定制组（T组，n=384）与对照组（C组，n=389），再依据患者的切除修复交叉互补基因1（ERCC1）和胸苷酸合酶（TS）mRNA表达水平将定制组的患者又分为四个亚组。 ERCC1与TS都比较高的患者(T1，n=148)接受单药多西他赛的治疗； ERCC1高，TS低的患者(T2，n=43)接受单药培美曲塞的治疗； ERCC1低而TS高患者的患者(T3，n=101)接受顺铂+吉西他滨治疗； ERCC1与TS都低的患者(T4, n= 92)接受顺铂+培美曲塞的治疗 对照组患者接受的治疗则为： 顺铂+吉西他滨(C1,n=159)； 顺铂+长春瑞滨(C2,n=123)； 顺铂+多西他赛(C3,n=23)： 铂+培美曲塞(C4,n=5)； 其他(C5,n= 8) 该实验的研究重点为总生存期（OS）。 试验结果： 共有690名患者愿意接受治疗意向的分析，在对他们进行了长达55.8个月的随访后，对照组和定制组分别有86例(24.9%)和68例(19.8%)患者死亡。 在中位OS的对比上，对照组与定制组并没有变现出很大的区别。对照组：83.5个月(95%CI: 60.1-NR)，定制组：96.4个月(95%CI: 81.8-NR)；风险比(定制组vs. 对照组)为0.76 (95%CI: 0.55~1.04; p=0.091)； ITACA研究的OS情况 除了在OS上没有表现出明显差距外，两组在无复发生存期（RFS）上的表现也非常接近，对照组为41.5个月(29.2-58.1)，定制组为64.4个月(34.7-96.4)；风险比(定制组vs. 对照组)为0.94 (95%CI: 0.74~1.20; p=0.615)； ITACA研究的RFS情况 但在副作用的发生情况上定制组还是占据了一定的优势。对于3-5级毒性反应发生率，对照组出现更多，中性粒细胞减少(18.9% vs 13.4%)、白细胞减少(13.3% vs 3.9%)、血小板减少(7.7% vs 3.3%)和贫血(2.7% vs 0.9%)。 试验分析： 从试验结果来看，依据基因检测检出的生物标志物来制定的化疗方案并没有表现出明显的优势，无论是OS还是RFS两组都没有明显的差异，仅在副作用的发生率上定制组要稍占优势，然而这并不能成为精准治疗的体现。 总结 ITACA研究共招募了773例受试患者，属于大型的III期临床试验，并且该试验从08年开始招募到14年启动再到如今III期临床结果的公布，经历了较为漫长的随访与研究时间，其研究结果还是相当具有说服力的。 […]