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用NGS检测开路,实现ALK突变肺癌精准高效的全程管理

作者:半夏|2021年10月21日| 浏览:867
ALK突变是非小细胞肺癌(NSCLC)中的“钻石突变”,患者对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药治疗有较好的应答,以阿来替尼(Alectinib)为代表的ALK-TKI类靶向药,能够长期控制病情进展,显著延长患者总生存期(OS),已成为临床治疗的新标准。而随着二代测序(NGS)技术的发展和普及,也让临床实践中能够更加准确、全面地发现ALK突变阳性NSCLC患者,为更多患者提供了接受精准治疗的机会。
在ALK突变NSCLC治疗的全新时代,如何对检测和治疗两手抓,真正以精准检测指导治疗,做好患者的全程管理呢?“医学界肿瘤频道”邀请到郑州大学第一附属医院李晟磊教授、李盼教授,河南省肿瘤医院赵艳秋教授、吴红波教授,河南科技大学第一附属医院贾瑞诺教授、董娜教授,南阳中心医院李长生教授、闫振宇教授,新乡医学院第一附属医院靳彩玲教授、孟祥丽、张景航医生,对相关问题进行了全面阐释。

Q

医学界:基于ALK-TKI类药物的出色疗效,为了不漏诊任何一个ALK突变NSCLC患者,最佳的ALK检测策略是什么?

李盼教授:目前我国已获批的ALK突变检测方法包括荧光原位杂交(FISH)、免疫组化染色(IHC)、逆转录PCR法(RT-PCR)和NGS,其中FISH是最早应用的检测“金标准”,Ventana IHC法由于其高敏感和特异性,是国内目前使用率较高的检测手段,
与上述几种检测手段相比,NGS检测通过探针富集ALK基因及其它融合的基因,对富集后的片段进行测序,确认ALK基因与伴侣基因的融合位点,因此是直接测定基因序列的方法,检测结果准确、可靠,还能清楚观察到断裂位点,确认形成的融合基因是否具有生物学功能。有针对中国人群的比较性研究显示,NGS和IHC法检测ALK突变的成功率和阳性率较FISH法更高,且NGS对于ALK-TKI治疗的客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)预测效果最佳。
对少数无法获取样本或取样不充分,组织样本量有限的情况,还可采用基于血液的NGS检测以发现ALK融合,且保持了与组织学检测极高的一致性,而这是IHC或FISH法无法实现的。BFAST研究已显示,基于血液的NGS检测能够指导阿来替尼用药,患者接受治疗后的12个月无进展生存率,高于经典的ALEX研究数据(78.4% vs. 68.4%)。最新的《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》,就纳入NGS检测并提供了多项推荐意见。
吴红波教授:临床工作中除了要考虑检测的准确性,还需要考虑检测速度、检测可及性等多方面的因素,例如可以在初筛中采用Ventana IHC法迅速获得结果,对检测阳性的患者补充NGS检测,以明确伴侣基因和融合位点。未来基于血液的NGS检测技术,有望使“不漏过一个患者”的目标真正实现。
董娜教授:最新版《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》指出,基于ALK突变在NSCLC中的发生率,所有组织学类型为腺癌或含腺癌成分的患者,均应进行ALK突变检测。对于基层医院而言,各种基因检测的手段难以全部普及,一般会在初筛中行免疫组化检测,对检测阳性的患者补充NGS等后续检测,在经济实惠和准确检测之间做到平衡。
李晟磊教授:NSCLC整体的基因检测还需要进一步规范化,哪些患者需要检测、什么时候应该检测,都是需要进一步明确的问题。我院目前的做法是对NSCLC患者常规用IHC法检测ALK突变,尽量不让患者错过从治疗中获益的机会。
闫振宇教授:在患者组织样本量极其有限时,需要争取一次性确定结果,此类患者目前还不适合基于组织学的NGS检测,应考虑Ventana IHC法进行初筛。
张景航教授:基层医院由于检测能力和设备有限,遇到检测策略难以抉择的情况时,也可考虑标本外送或请求更高级别中心的早期介入,以尽可能优化治疗决策。

Q

医学界:对ALK患者选择一线治疗时,会考虑哪些因素?

吴红波教授:随着阿来替尼等第二代ALK-TKI相继在与克唑替尼的一线治疗头对头研究中取得成功,ALK突变NSCLC的靶向治疗已经进入“2+X”的强强相争时代,而在我国已上市的多种二代药物中进行选择时,应综合考量无进展生存期(PFS)、ORR等疗效数据,对脑转移患者的疗效以及治疗安全性等因素。
阿来替尼是美国国家综合癌症网络(NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)和中国临床肿瘤学会(CSCO)三大指南一致推荐的优选方案,在ALEX、J-ALEX两项临床III期研究和日本真实世界研究(WJOG 9516L)中,阿来替尼一线治疗的中位PFS可达34-40个月,治疗中国患者的真实世界研究中ORR可达75-90%(一/二线治疗均有),较临床研究中的ORR相对更高,进一步体现了优秀疗效。
且ALEX研究已公布的OS数据显示,阿来替尼组的5年生存率达到62.5%,意味着一半以上的患者能够存活超过5年,阿来替尼也是目前唯一临床III期研究长期生存率较成熟的二代/三代TKI药物,布加替尼、恩沙替尼、劳拉替尼的III期研究等均未报告5年OS率情况。
此外,阿来替尼、布加替尼和第三代TKI劳拉替尼入脑能力较好,较第一代TKI克唑替尼有显著提升,例如阿来替尼在ALEX研究中对脑转移有较好的疗效,还能显著降低中枢神经系统进展的发生率,这些特点在真实世界研究中也得到体现,耐药患者的后线处理方案,也已经随着临床经验的不断积累得到明确。此外阿来替尼临床研究中的≥3级不良事件(AEs)发生率相对更低,与其它药物的相互作用也较少,较少影响合并用药或治疗剂量。
靳彩玲教授:ALK突变NSCLC患者初诊时脑转移的比例较高,因此对存在脑转移的患者,一线治疗应选用穿透血脑屏障能力较强的阿来替尼等新型TKI药物,即使患者尚未出现脑转移相关症状,也应优先考虑使用阿来替尼等药物,从而延缓脑转移出现的时间和颅脑放疗的介入,避免放疗导致的明显副作用。
孟祥丽医生:ALK突变患者整体预后较好,目前多数会长期服药治疗,因此TKI类药物的副作用也是影响一线治疗选择的因素,临床工作者也需要加强这方面的随访和评估。
赵艳秋教授:药物可及性则是另一个重要的考量因素,阿来替尼等TKI药物已被纳入医保,治疗费用明显下降,希望能医保续约成功进一步降价,减轻患者的经济负担,以为患者提供治疗机会。

赵艳秋教授在会议总结中指出,ALK突变目前的检测手段多种多样,不同手段各有优劣,可以相互补充,但NGS检测更加普及后,将为一线治疗和耐药患者的处理提供重要依据。而随着ALK-TKI也即将呈现“三代同堂”之势,对初诊存在脑转移等适合二代ALK-TKI治疗的患者,应确立一线治疗优选阿来替尼等药物的意识,将有力的治疗方案提前以改善患者长期预后。

 

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