p53抑癌基因

癌症是体细胞基因突变导致的一种病，有这么一个基因的突变存在于一半以上的癌症中，它就是p53。但遗憾的是，各种肿瘤靶向药出了一代又一代，却一直没有攻克p53这个存在最广的靶点。 但在不久前，一款药物Eprenetapopt可能能打破p53没有靶向药的现状。在II期临床试验中，Eprenetapopt治疗52名携带p53突变的骨髓异常增生综合征患者和急性髓系白血病患者，有效率52%，37%的患者完全缓解[1]。 开发Eprenetapopt的ApreaTherapeutics公司 p53基因一直是肿瘤领域里的一个明星基因，一半左右的恶性肿瘤都携带有p53基因的突变。人们最初以为p53是一个促癌基因，后来才发现它是最为重要的一个肿瘤抑制因子[2]。 当细胞中DNA受到损伤时，p53蛋白就会被激活，通过下游的信号通路让细胞停止分裂，修复DNA损伤，在损伤无法修复的时候还可以让细胞凋亡，阻止癌症的发生[3]。p53突变失活后，细胞失去对DNA损伤的监控，很容易积累突变变成癌细胞。 而突变失活的p53，不但失去抑制肿瘤的功能，还会影响正常的p53蛋白，抑制其功能，进一步促进肿瘤的生成[4]。 p53的作用 p53突变不但会让肿瘤容易发生，还会让肿瘤更难治。比如血液系统肿瘤骨髓异常增生综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）中，携带p53突变的患者常常化疗效果很差，缓解期很短，尤其是p53双等位基因都突变的患者和核型复杂的患者，预后更差[5,6]。这些患者，即使进行了骨髓移植，也很容易复发[7]。 由于致癌的p53突变是其失活突变，要想靶向p53就得恢复p53突变的功能。药物研发上，想要抑制一个蛋白的功能容易，想恢复一个蛋白的功能却很难。就拿现有的靶向药来说，目前所有上市的靶向药都是靶向某一种癌蛋白，抑制其致癌功能，没有一种是靶向抑癌蛋白恢复其抑癌功能的。 恢复p53的功能虽难，但也有一些研究为这一目的指明了方向。一些潜在具有恢复p53蛋白功能的先导化合物已经被合成了出来[8]，已经用于治疗AML的三氧化二砷（也就是砒霜）也被发现具有恢复p53功能的作用[9]。这些分子都能与p53蛋白中的半胱氨酸残基上的巯基作用。 p53蛋白的DNA结合域 Eprenetapopt正是根据这一思路设计的第一款p53靶向药，它在体内能结合突变型p53中的半胱氨酸残基，将其构象转化成野生型p53的构象，恢复p53的功能[10]。 在这次的II期临床试验中，研究人员共招募了34名MDS患者和18名AML患者。他们均携带p53突变，平均年龄74岁，男性占48%，87%具有复杂核型，21%有p53双等位基因突变。研究所用的治疗方案是Eprenetapopt联合化疗药物阿扎胞苷。到试验结束时，有39名患者符合条件被纳入分析。 在MDS患者中，Eprenetapopt联合阿扎胞苷获得了62%的有效率，47%的患者完全缓解。中位响应时间和完全缓解时间分别达到了10.4个月和11.4个月，中位生存期12.1个月。 在AML患者中，这一治疗方案获得了33%的有效率和17%的完全缓解率。中位响应时间和完全缓解时间也分别达到了12.7个月和14.0个月，中位生存期10.4个月。其中，主要是幼稚细胞＞30%的AML患者治疗效果较差。 Eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗MDS和AML的生存曲线 作为对比，先前的研究中，单独使用阿扎胞苷治疗p53突变的MDS和AML患者，中位生存期大约只有6个月，差不多是Eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗的一半。 研究中，37%的患者出现了治疗相关的中性粒细胞减少症，发生率与阿扎胞苷单药治疗时相似。还有40%的患者出现了治疗相关的神经不良反应，其中3例达到了3级不良反应标准。这些神经系统不良反应在停药5天内完全可逆，减少剂量后不再出现。 目前，FDA已授予Eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗MDS的突破性治疗认证，和治疗AML的孤儿药称号，相关的III期临床研究也正在进行[11]。希望国内患者也能尽快用上这一药物。 参考文献： [1]. Cluzeau T,Sebert M, Rahmé R, et al. Eprenetapopt plus azacitidine in TP53-mutatedmyelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia: A phase II study by theGroupe Francophone des Myélodysplasies (GFM)[J]. Journal of Clinical Oncology,2021: JCO. 20.02342. [2]. […]

临近年末，癌症治疗领域又发生了一件天大的好消息： 癌症靶向治疗皇冠上的明珠，p53抑癌基因的抗癌机制取得了重要突破。   而摘下这颗明珠的研究团队，正是我们中国自己的学者，来自上海交通大学瑞金医院卢敏团队和牛津大学的XinLu团队。   厉害了，我们中国的医疗研究者！   这一刻，自我们发现p53抑癌基因以后已经整整期待了30年。研究成果一经发布，饶子和、陈国强、林国强等多位中国科学院院士对研究成果给予了高度盛赞，期待这个结果能快速转化为一套完善的抗癌方案，为癌症患者带来全新的治疗方式。   为什么说p53抑癌基因是癌症靶向治疗皇冠上的明珠？p53突变是癌症患者中最常见的基因突变，具有巨大的治疗潜力：   p53的蛋白结构   在所有癌症患者中，近一半患者都存在p53突变。如果我们成功开发出对应的药物恢复它的功能，我们的癌症治疗将取得历史性进步！全球上千万癌症患者将直接受益于这个全新的疗法。   然而，针对p53基因这个油盐不进的钢铁堡垒，几十年来，无数科学家耗费了大量精力，测试了几十种药物，最终都折戟沉沙，这个潜力巨大的癌症治疗靶点仍然“逍遥法外”： ○ 今年6月，罗氏在EHAC上宣布III期试验（MIRROS）失败了； ○ 而早在今年1月，诺华也停止了靶向p53基因的相关分子药物的开发； ○ 强生，赛诺菲，默沙东都先后宣布暂停相关的研究项目； …… 不过，科学研究无止境。2020年12月24日，来自我们中国人自己的研究团队在Cancer Cell杂志上发表了有关于激活p53突变体的研究，提出了重要的p53激活理论和p53功能激活的解决策略！ 1 中国团队潜心钻研：终握圣杯 在几乎“全员抛弃”的p53靶向疗法领域，中国研究团队坚持了六年。 苦心人，天不负。潜心钻研，来自上海交通大学瑞金医院卢敏团队和牛津大学Xin Lu团队，发现三氧化二砷（ATO）能有效激活多个p53突变体，并且在探求作用机理的过程中，提出了重要p53激活理论和p53功能激活的解决策略，这一理论和策略的提出，直接翻越了p53领域的两大难题，摘得科学界和工业界靶向领域的圣杯（p53靶向药被称为“Holy Grail”）。 为什么这么说呢？ 在此之前，科学家研究有关p53的药物，都是希望能筛选出直接激活所有p53突变体的“全能型药物“。但p53基因能发生多达上千个的突变，导致p53丧失功能的机制自然也就各不相同，安排一个“全能型选手“来帮助p53恢复功能的设想，显然还不太现实。 所以，在p53问题上，摆在科学家面前的问题是，该从哪下手、该怎么下手的难题。 卢敏和Xin Lu的研究团队在瞄准p53结构型突变的研究中，给我们指出了从哪下手。瞄准p53蛋白折叠问题。通过筛选恢复p53折叠功能的小分子药物，可以逻辑性的恢复一类突变体的功能。 红色箭头处聚类的是DNA结合型的p53突变体 紧接着，在这项研究中，卢敏和XinLu的研究团队又告诉了我们该怎么下手。他们成功筛选出了ATO解决了第二个难题。通过砷原子填补p53蛋白结构中不稳定的空腔（这个空腔被证明是造成p53结构不稳定的原因，从而导致蛋白无法折叠），p53功能被高效恢复，在稳定性，蛋白折叠，转录活性等各项指标中均有优秀的恢复作用。 红色箭头处的砷原子填补了不稳定的p53蛋白结构   总结下来，我们的科学家干了两件事，第一件事，从逻辑上找到了能巧妙激活p53的理论。第二件事，从实际验证中，找到了小分子ATO，解决了结构型p53突变的难题。 这种四两拨千斤式的策略，考验的是，研究者洞察本质的能力，跳脱出一个突变对应一种p53功能丧失的局限性。将p53突变问题，从结果上进行分类，进行瞄准式击破，或许是p53靶向领域未来的发展方向。而p53靶向领域的突破，必将是全人类伟大的突破。 2 ATO抗癌作用：早已有之 其实，早在20世纪70年代，同样也是国人的成果，张亭栋发现ATO，也就是我们熟知的砒霜，能治疗某些白血病。但早期研究没有什么人关注。 直到陈竺和陈赛娟团队科学验证了ATO有治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的奇效。随后在更多的大型临床研究中，都发现三氧化二砷治疗APL的效果很好。原来，这个剧毒的小分子物质，是个神奇的靶向药物。 研究发现，PML-RARα融合蛋白会导致急性早幼粒细胞白血病，而ATO能特异性靶向PML蛋白，妥妥的PML-RARα融合蛋白抑制剂。 因此，ATO联合全反式维甲酸最终也成为很多APL患者的标准疗法。 近年来，越来越多国内的科学研究走向世界获得认可，这是值得骄傲的事。在困难重重的道路上，我们看到了许多人的坚持和努力。感谢这些前赴后继的科学家们。 最后，还需要特别提醒的是，三氧化二砷（ATO，砒霜）用于靶向p53突变患者的治疗，还未进行临床验证。相关的安全性，使用剂量和疗效有待临床试验的开展验证。广大患者遵医嘱用药，不要随意自行尝试。 参考文献： [1]. LuMin, Lu Xin […]