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突破!皇冠上的明珠,中国团队实现p53抑癌基因重大进展,千万癌症患者或将迎来抗癌良药

作者:小D|2020年12月25日| 浏览:1763
临近年末,癌症治疗领域又发生了一件天大的好消息:

癌症靶向治疗皇冠上的明珠,p53抑癌基因的抗癌机制取得了重要突破。

 

而摘下这颗明珠的研究团队,正是我们中国自己的学者,来自上海交通大学瑞金医院卢敏团队牛津大学的XinLu团队。

 

厉害了,我们中国的医疗研究者!

 

这一刻,自我们发现p53抑癌基因以后已经整整期待了30年。研究成果一经发布,饶子和、陈国强、林国强等多位中国科学院院士对研究成果给予了高度盛赞,期待这个结果能快速转化为一套完善的抗癌方案,为癌症患者带来全新的治疗方式。

 

为什么说p53抑癌基因是癌症靶向治疗皇冠上的明珠?p53突变是癌症患者中最常见的基因突变,具有巨大的治疗潜力:

 

p53的蛋白结构

 

在所有癌症患者中,近一半患者都存在p53突变。如果我们成功开发出对应的药物恢复它的功能,我们的癌症治疗将取得历史性进步!全球上千万癌症患者将直接受益于这个全新的疗法。

 

然而,针对p53基因这个油盐不进的钢铁堡垒,几十年来,无数科学家耗费了大量精力,测试了几十种药物,最终都折戟沉沙,这个潜力巨大的癌症治疗靶点仍然“逍遥法外”:

○ 今年6月,罗氏在EHAC上宣布III期试验(MIRROS)失败了;

而早在今年1月,诺华也停止了靶向p53基因的相关分子药物的开发;

强生,赛诺菲,默沙东都先后宣布暂停相关的研究项目;

……

不过,科学研究无止境。2020年12月24日,来自我们中国人自己的研究团队在Cancer Cell杂志上发表了有关于激活p53突变体的研究,提出了重要的p53激活理论p53功能激活的解决策略!

1
中国团队潜心钻研:终握圣杯

在几乎“全员抛弃”的p53靶向疗法领域,中国研究团队坚持了六年。

苦心人,天不负。潜心钻研,来自上海交通大学瑞金医院卢敏团队和牛津大学Xin Lu团队,发现三氧化二砷(ATO)能有效激活多个p53突变体,并且在探求作用机理的过程中,提出了重要p53激活理论p53功能激活的解决策略,这一理论和策略的提出,直接翻越了p53领域的两大难题,摘得科学界和工业界靶向领域的圣杯(p53靶向药被称为“Holy Grail”)

为什么这么说呢?

在此之前,科学家研究有关p53的药物,都是希望能筛选出直接激活所有p53突变体的“全能型药物“。但p53基因能发生多达上千个的突变,导致p53丧失功能的机制自然也就各不相同,安排一个“全能型选手“来帮助p53恢复功能的设想,显然还不太现实。

所以,在p53问题上,摆在科学家面前的问题是,该从哪下手该怎么下手的难题。

卢敏和Xin Lu的研究团队在瞄准p53结构型突变的研究中,给我们指出了从哪下手。瞄准p53蛋白折叠问题。通过筛选恢复p53折叠功能的小分子药物,可以逻辑性的恢复一类突变体的功能。

红色箭头处聚类的是DNA结合型的p53突变体

紧接着,在这项研究中,卢敏和XinLu的研究团队又告诉了我们该怎么下手。他们成功筛选出了ATO解决了第二个难题。通过砷原子填补p53蛋白结构中不稳定的空腔(这个空腔被证明是造成p53结构不稳定的原因,从而导致蛋白无法折叠),p53功能被高效恢复,在稳定性,蛋白折叠,转录活性等各项指标中均有优秀的恢复作用。

红色箭头处的砷原子填补了不稳定的p53蛋白结构

 

总结下来,我们的科学家干了两件事,第一件事,从逻辑上找到了能巧妙激活p53的理论。第二件事,从实际验证中,找到了小分子ATO,解决了结构型p53突变的难题。


这种四两拨千斤式的策略,考验的是,研究者洞察本质的能力,跳脱出一个突变对应一种p53功能丧失的局限性。将p53突变问题,从结果上进行分类,进行瞄准式击破,或许是p53靶向领域未来的发展方向。而p53靶向领域的突破,必将是全人类伟大的突破。

2
ATO抗癌作用:早已有之

其实,早在20世纪70年代,同样也是国人的成果,张亭栋发现ATO,也就是我们熟知的砒霜,能治疗某些白血病。但早期研究没有什么人关注。

直到陈竺和陈赛娟团队科学验证了ATO有治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的奇效。随后在更多的大型临床研究中,都发现三氧化二砷治疗APL的效果很好。原来,这个剧毒的小分子物质,是个神奇的靶向药物。

研究发现,PML-RARα融合蛋白会导致急性早幼粒细胞白血病,而ATO能特异性靶向PML蛋白,妥妥的PML-RARα融合蛋白抑制剂。

因此,ATO联合全反式维甲酸最终也成为很多APL患者的标准疗法。

近年来,越来越多国内的科学研究走向世界获得认可,这是值得骄傲的事。在困难重重的道路上,我们看到了许多人的坚持和努力。感谢这些前赴后继的科学家们。

最后,还需要特别提醒的是,三氧化二砷(ATO,砒霜)用于靶向p53突变患者的治疗,还未进行临床验证。相关的安全性,使用剂量和疗效有待临床试验的开展验证。广大患者遵医嘱用药,不要随意自行尝试。



参考文献:
[1]. LuMin, Lu Xin et al. Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through aCryptic Allosteric Site. Cancer Cell. December 24, 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.11.013.
[2]. Zhang X W, Yan X J, Zhou Z R, et al. Arsenic trioxide controls the fate of thePML-RARα oncoprotein by directly binding PML[J]. Science, 2010, 328(5975):240-243.

封面图来源:摄图网

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