pd-1小分子抑制剂

近年国内外有很多靶向PD-1/PD-L1的小分子抑制剂被开发，处于临床前或临床试验阶段。目前，已有多个PD-1/PD-L1大分子单克隆抗体在肿瘤药物市场上攻城略地。仅我国就有8种PD-1、4种PD-L1大分子单抗获得国家药品监督管理局正式批准，用于肿瘤治疗。那么PD-1/PD-L1小分子抑制剂走向临床的路又在何方？ 大分子单抗 VS 小分子抑制剂： 为什么先选大 PD-1/PD-L1 和CTLA-4、TIM-3同属于免疫检查点分子，在肿瘤微环境中，通过细胞因子等因素的刺激，肿瘤细胞表面可以高表达PD-L1，与T细胞上的PD-1结合后，抑制T细胞的功能形成免疫逃逸。目前针对于PD-1/PD-L1信号通路的免疫治疗主要是使用大分子的PD-1/PD-L1单克隆抗体药物，让T细胞恢复功能。   首次成功的体内抑制免疫检查点分子抗肿瘤实验，使用了大分子单抗。2018年诺贝尔医学生理学奖James Allison，在1995-1996年首次使用了杂交瘤上清液纯化的大分子CTLA-4 IgG抗体，去治疗肠癌小鼠而获得显效[1]。   没有选择小分子抑制剂去验证免疫检查点分子抗肿瘤的主要原因，是发现和合成小分子抑制剂的流程更复杂，耗时更久。相比小分子抑制剂而言，选择用大分子抗体去抑制CTLA-4更为便捷。   大分子单抗从动物实验走向临床正式应用速度很快。从1996年首次CTLA-4大分子单抗的抗肿瘤动物实验结果发表在《科学》杂志上，到2011年3月美国食品药品监督管理局（FDA）批准商业化的CTLA-4大分子伊匹木单抗用于晚期黑色素瘤。十几年间，这一现象级的产品就从试验台走到了病床边。   借鉴沿袭了CTLA-4抗体的成功经验，PD-1/PD-L1抗肿瘤研发也首选大分子单克隆抗体，PD-1/PD-L1大分子单抗药物同样快速在临床上取得了鼓舞人心的进展，从2015年帕博利珠单抗获FDA批准治疗转移性非小细胞肺癌以来，百花齐放，多个药厂跟进研发PD-1/PD-L1大分子单抗，肿瘤治疗言必称PD-1，已经成了新常态。   大分子单抗 VS 小分子抑制剂： 为什么再选小 虽然成绩不俗，PD-1/PD-L1大分子单抗仍然存在着一些缺陷。从药效上来说，抗体药物是大分子药物，在肿瘤组织中的通透性差而引起耐药。在体内代谢时间久，可能导致严重的免疫相关不良性事件。   从给药途径来说，主流大分子药物都是静脉给药，病人需要三个星期去医院进行一次静脉注射。从价格来说，大分子药物的价格相对昂贵，对于医保支付部门和病人自身负担较重。 根据抑制PD-1/PD-L1信号就可以恢复免疫监视这一原理，除了PD-1/PD-L1大分子单抗，小分子抑制剂同样具有恢复免疫监视，杀灭肿瘤的作用。小分子抑制剂的优势在于药物的组织通透性更好，而组织通透性不佳是造成大分子单抗疗效不佳的一个原因。   小分子半衰期更短，理论上可以降低严重的免疫相关性不良事件的发生率，小分子抑制剂通常是口服给药，在运输、储存、常温稳定性方面也有更有优势。   目前PD-1/PD-L1小分子抑制剂已经形成了一套成熟的筛选模式。以百时美施贵宝公司申请多项专利为开端，首先进行结合位点亲和力测试，剔除假阳性后挑选出可以和PD-1/PD-L1靶点蛋白稳定结合的小分子化合物，再来进行体外蛋白抑制功能测试、T细胞功能实验和体内动物实验，观察小分子抑制剂的抗肿瘤效果。按照这个流程，研发出了肽类、拟肽、非肽类和天然化合物等小分子抑制剂[2]。   小分子抑制剂也沿着双抗体的思路，向双抑制剂的方向发展。Aurigene/Curis公司开发的PD-L1/VISTA和PD-L1/TIM3双抑制剂，日本东北大学，庆应义塾大学，扶桑制药联合开发的吲哚生物碱类PD-L1和CTLA-4双抑制剂等等。   小分子抑制剂已经初步展现单药对经重度治疗实体瘤患者的有效性，同时副作用也在可控范围。从Incyte公司PD-1/PD-L1小分子抑制剂INCB086550单药针对标准疗法进展后的实体瘤病人I期临床数据看，在 68 例疗效可评估患者中共有 8 人达到客观缓解，ORR 为 11.8%，预示着PD-1/PD-L1小分子抑制剂走向临床应用的乐观前景。   PD-1/PD-L1小分子抑制剂临床试验考量： 1、选好伴侣  做好设计 从I期向II、III期临床迈进，要精心做好临床试验设计，选择可能发挥出PD-1/PD-L1小分子抑制剂临床试验效果的肿瘤生物标志物，设计出理论上相对安全，又具有协同增加治疗效果的联合应用药物或疗法，合适的伴侣可以为小分子抑制剂产生1+1大于2的助力。   一手抓药物研发，一手抓临床试验设计，可以多借鉴先行者的成功经验。默沙东公司的PD-1/PD-L1大分子单抗临床试验设计就多有神来之笔，在研发落后于百时美施贵宝的情况下，组织了千余名病人参加的超大规模一期临床试验，以量取胜，让帕博利珠单抗获批用于晚期黑色素瘤治疗上，通过合理设计实现对百时美施贵宝的追赶。   筛选精确的肿瘤生物标志物作为入组标准，可以帮助提升提示小分子抑制剂的临床试验效果。2020年ASCO继续教育丛书，在肿瘤的精准免疫治疗生物标志物一文中，就总结出一系列肿瘤免疫治疗的生物标志物（见表一）[3]。   肿瘤生物标志物应用最成功的临床试验之一，是KEYNOTE-024三期临床试验设计，抓住肿瘤生物标志物PD-L1， 以表达超过50%为入组条件，取得了优秀的临床数据，帮助帕博利珠单抗在晚期非小细胞肺癌一线单药的竞争中反超纳武利尤单抗[4]。   一个好汉三个帮，吸取既往药物临床试验成功和失败的教训，选择合适的伴侣进行联合。肿瘤免疫治疗的趋势是联合用药。在2019年有2251个PD-1/PD-L1抗体的联合用药临床试验，着眼于295个癌症治疗靶点。   […]