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关山从头越:PD-1/PD-L1抑制剂赛道“内卷”,如何破局?

|2022年04月14日| 浏览:8541

近年国内外有很多靶向PD-1/PD-L1的小分子抑制剂被开发,处于临床前或临床试验阶段。目前,已有多个PD-1/PD-L1大分子单克隆抗体在肿瘤药物市场上攻城略地。仅我国就有8种PD-1、4种PD-L1大分子单抗获得国家药品监督管理局正式批准,用于肿瘤治疗。那么PD-1/PD-L1小分子抑制剂走向临床的路又在何方?

大分子单抗 VS 小分子抑制剂:

为什么先选大

PD-1/PD-L1 和CTLA-4、TIM-3同属于免疫检查点分子,在肿瘤微环境中,通过细胞因子等因素的刺激,肿瘤细胞表面可以高表达PD-L1,与T细胞上的PD-1结合后,抑制T细胞的功能形成免疫逃逸。目前针对于PD-1/PD-L1信号通路的免疫治疗主要是使用大分子的PD-1/PD-L1单克隆抗体药物,让T细胞恢复功能。

 

首次成功的体内抑制免疫检查点分子抗肿瘤实验,使用了大分子单抗。2018年诺贝尔医学生理学奖James Allison,在1995-1996年首次使用了杂交瘤上清液纯化的大分子CTLA-4 IgG抗体,去治疗肠癌小鼠而获得显效[1]

 

没有选择小分子抑制剂去验证免疫检查点分子抗肿瘤的主要原因,是发现和合成小分子抑制剂的流程更复杂,耗时更久。相比小分子抑制剂而言,选择用大分子抗体去抑制CTLA-4更为便捷。

 

大分子单抗从动物实验走向临床正式应用速度很快。从1996年首次CTLA-4大分子单抗的抗肿瘤动物实验结果发表在《科学》杂志上,到2011年3月美国食品药品监督管理局(FDA)批准商业化的CTLA-4大分子伊匹木单抗用于晚期黑色素瘤。十几年间,这一现象级的产品就从试验台走到了病床边。

 

借鉴沿袭了CTLA-4抗体的成功经验,PD-1/PD-L1抗肿瘤研发也首选大分子单克隆抗体,PD-1/PD-L1大分子单抗药物同样快速在临床上取得了鼓舞人心的进展,从2015年帕博利珠单抗获FDA批准治疗转移性非小细胞肺癌以来,百花齐放,多个药厂跟进研发PD-1/PD-L1大分子单抗,肿瘤治疗言必称PD-1,已经成了新常态。

 

大分子单抗 VS 小分子抑制剂:

为什么再选小

虽然成绩不俗,PD-1/PD-L1大分子单抗仍然存在着一些缺陷。从药效上来说,抗体药物是大分子药物,在肿瘤组织中的通透性差而引起耐药。在体内代谢时间久,可能导致严重的免疫相关不良性事件。

 

从给药途径来说,主流大分子药物都是静脉给药,病人需要三个星期去医院进行一次静脉注射。从价格来说,大分子药物的价格相对昂贵,对于医保支付部门和病人自身负担较重。

根据抑制PD-1/PD-L1信号就可以恢复免疫监视这一原理,除了PD-1/PD-L1大分子单抗,小分子抑制剂同样具有恢复免疫监视,杀灭肿瘤的作用。小分子抑制剂的优势在于药物的组织通透性更好,而组织通透性不佳是造成大分子单抗疗效不佳的一个原因。

 

小分子半衰期更短,理论上可以降低严重的免疫相关性不良事件的发生率,小分子抑制剂通常是口服给药,在运输、储存、常温稳定性方面也有更有优势。

 

目前PD-1/PD-L1小分子抑制剂已经形成了一套成熟的筛选模式。以百时美施贵宝公司申请多项专利为开端,首先进行结合位点亲和力测试,剔除假阳性后挑选出可以和PD-1/PD-L1靶点蛋白稳定结合的小分子化合物,再来进行体外蛋白抑制功能测试、T细胞功能实验和体内动物实验,观察小分子抑制剂的抗肿瘤效果。按照这个流程,研发出了肽类、拟肽、非肽类和天然化合物等小分子抑制剂[2]

 

小分子抑制剂也沿着双抗体的思路,向双抑制剂的方向发展。Aurigene/Curis公司开发的PD-L1/VISTA和PD-L1/TIM3双抑制剂,日本东北大学,庆应义塾大学,扶桑制药联合开发的吲哚生物碱类PD-L1和CTLA-4双抑制剂等等。

 

小分子抑制剂已经初步展现单药对经重度治疗实体瘤患者的有效性,同时副作用也在可控范围。从Incyte公司PD-1/PD-L1小分子抑制剂INCB086550单药针对标准疗法进展后的实体瘤病人I期临床数据看,在 68 例疗效可评估患者中共有 8 人达到客观缓解,ORR 为 11.8%,预示着PD-1/PD-L1小分子抑制剂走向临床应用的乐观前景。

 

PD-1/PD-L1小分子抑制剂临床试验考量:

1、选好伴侣  做好设计

从I期向II、III期临床迈进,要精心做好临床试验设计,选择可能发挥出PD-1/PD-L1小分子抑制剂临床试验效果的肿瘤生物标志物,设计出理论上相对安全,又具有协同增加治疗效果的联合应用药物或疗法,合适的伴侣可以为小分子抑制剂产生1+1大于2的助力。

 

一手抓药物研发,一手抓临床试验设计,可以多借鉴先行者的成功经验。默沙东公司的PD-1/PD-L1大分子单抗临床试验设计就多有神来之笔,在研发落后于百时美施贵宝的情况下,组织了千余名病人参加的超大规模一期临床试验,以量取胜,让帕博利珠单抗获批用于晚期黑色素瘤治疗上,通过合理设计实现对百时美施贵宝的追赶。

 

筛选精确的肿瘤生物标志物作为入组标准,可以帮助提升提示小分子抑制剂的临床试验效果。2020年ASCO继续教育丛书,在肿瘤的精准免疫治疗生物标志物一文中,就总结出一系列肿瘤免疫治疗的生物标志物(见表一)[3]

 

肿瘤生物标志物应用最成功的临床试验之一,是KEYNOTE-024三期临床试验设计,抓住肿瘤生物标志物PD-L1, 以表达超过50%为入组条件,取得了优秀的临床数据,帮助帕博利珠单抗在晚期非小细胞肺癌一线单药的竞争中反超纳武利尤单抗[4]

 

一个好汉三个帮,吸取既往药物临床试验成功和失败的教训,选择合适的伴侣进行联合。肿瘤免疫治疗的趋势是联合用药。在2019年有2251个PD-1/PD-L1抗体的联合用药临床试验,着眼于295个癌症治疗靶点。

 

联合的药物和治疗方法多样化,除了化疗药/血管新生抑制剂/免疫调定点分子CTLA-4这三大主力联合以外,还有放疗,各种靶向治疗:各种信号通路PARP、PI3K、BRAF、MEK、KIT、CDK4/6抑制剂,DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂,各种免疫治疗:溶瘤病毒、过继性T细胞疗法,免疫调定点分子Lag-3/TIM-3抑制剂、sting抗原免疫等等[5]

 

PD-1/PD-L1小分子抑制剂临床试验联合用药,可以借鉴参考默沙东帕博利珠单抗的KEYNOTE系列和百时美施贵宝纳武利尤单抗的CheckMate系列。以他们肺癌的两个联合用药三期临床试验KEYNOTE-189帕博利珠单抗与培美曲塞/铂类药物组合[6],CheckMate -227纳武利尤单抗与伊匹木单抗组合[7]为设计范本。

 

这两个试验在适应症选择、招募人群、肿瘤标记物、联合用药的选择和合理性、药代动力学方面的剂量设计、试验进展后用药方案上都有诸多闪光点。尤其在双方都可以使患者收益,都是有效方案的情况下,默沙东凭借临床试验设计的优化,在现实中略胜百时美施贵宝一筹,值得小分子抑制剂开发者们三思回味。

 

笔者个人较为看好共同阻断HPK1和PD-L1发挥出的增强抗肿瘤效应,期待国产HPK1抑制剂可以和国产PD-1/PD-L1小分子抑制剂联手,创出佳绩。

 

PD-1/PD-L1小分子抑制剂临床试验考量:

2、满足需求 定点突破

在兼顾安全性和有效性的前提下,小分子抑制剂要勇于尝试去解决PD-1/PD-L1大分子抗体无法解决的临床需求,解决现今临床抗肿瘤治疗仍未得到满足的需求。

 

现有大分子PD-1/PD-L1单抗对部分肿瘤微环境PD-L1高表达病人疗效不佳,小分子抑制剂的特性,预示在此类病人的治疗中很可能有效。使用PD-1/PD-L1大分子单抗一线治疗后出现脑转移的病例,小分子抑制剂可以发挥突破血脑屏障优势,尝试取得临床获益。制药业长期投入不足的早期肿瘤治疗需求,新辅助治疗的联合方案上,小分子抑制剂都有可为。

 

肿瘤微环境中PD-L1高表达的病人,可能是小分子抑制剂潜在的目标人群。近期研究发现前列腺癌病人肿瘤微环境中PD-L1高表达,但前列腺癌病人使用大分子PD-1/PD-L1单抗通常疗效不佳。原因可能在于前列腺癌病人的肿瘤细胞表面并不表达PD-L1,而是通过外泌体将PD-L1运送到淋巴结发挥免疫抑制作用。

 

这些外泌体PD-L1存在于肿瘤微环境中,但并不在肿瘤表面表达,可能就是前列腺癌病人对大分子PD-1/PD-L1单抗耐药的原因[8]

 

在多种肿瘤中都观察到外泌体PD-L1的高表达。非小细胞肺癌病人中,肿瘤细胞和外泌体PD-L1往往同时高表达,胃癌和头颈鳞癌中,外泌体PD-L1和病人的疾病进展风险呈正相关[9]。小分子抑制剂进入肿瘤微环境能力更强的特点,为针对肿瘤微环境PD-L1过表达的多病种提供了治疗思路。

 

小分子抑制剂有着易突破血脑屏障的优势,可以在降低脑转移风险和治疗脑转移患者上做文章。HER2抑制剂妥卡替尼开发者为妥卡替尼设计了Her2Climb二期临床试验,选择使用HER2药物赫赛汀、帕妥珠单抗、赫赛莱等进展后的患者入组,选择化疗药卡培他滨和HER2药物赫赛汀联合用药,这个临床试验设计经验就很值得PD-1/PD-L1小分子抑制剂学习。

 

妥卡替尼与卡培他滨或赫赛汀联用比化疗单方降低46%进展风险、降低34%死亡风险,脑转移患者进展风险则降低52%,凭着降低脑转移患者进展风险的亮点,获FDA批准用于晚期HER2阳性乳腺癌的二线后治疗[10]。在HER2靶点这个卷得不能再卷的市场上,与其它大分子单抗、小分子抑制剂、抗体偶联药物(ADC)共舞,找到自己的方向。

 

小分子抑制剂在竞争成为一线治疗药物时,也需要科学基础上的反转能力。比如EGFR小分子抑制剂波齐替尼,在起初大的临床试验中对常见EGFR突变患者效果不佳,经过MD安德森癌症中心的Jacqulyne Robichaux分析药物结构后,发现波齐替尼应该对外显子20插入变异的EGFR更有效,以此重新设计了波齐替尼治疗EGFR 20外显子突变肺癌的临床试验,取得较好的数据[11]

 

山穷水尽疑无路,柳暗花明又一村,以此和PD-1/PD-L1小分子抑制剂开发者共勉。

 

国产小分子抑制剂:出海展望

2022年的数据显示,共有33种PD-1/PD-L1大分子单抗,5,683个PD-1/PD-L1大分子单抗的单药和联合用药临床试验,其中正在进行中的有4,897个。口服的PD-1/PD-L1小分子抑制剂约15种,主要处于临床前研究和临床I期试验阶段[12]。部分小分子抑制剂细节见表二[13] 。

 

许多开发者在临床试验策略上做文章,设计⾮随机单臂试验,招募“An unmet medical need”的病人(意味着招募经过多线重度治疗、或者指南上无推荐疗法的病人)入组,并申请监管部门的加速审批途径等等[14]

 

国产PD-1/PD-L1小分子抑制剂出海开拓的目的,是甩开为数众多的竞争者,提高自身在海外和国内的竞争力,目前在clinicaltrials.gov网站上可以查询到两个国产口服PD-L1 小分子抑制剂即将出海开始I期临床试验。分别是歌礼制药ASC61在美国 ,和誉医药ABSK043在澳大利亚。

 

2022年新英格兰医学杂志以《免疫检查点抑制剂开发中的西部狂热》为题,提到了国产PD-1/PD-L1药物的出海问题。

 

作者认为某些国产PD-1/PD-L1药物开发者出海策略是:基本上使用在中国完成的临床试验数据,仅仅针对在亚洲高发的肿瘤(如鼻咽癌)进行临床试验,照搬美国已经获批PD-1/PD-L1大分子单抗的临床试验设计,然后用这些临床试验数据寻求美国FDA批准。

 

礼来制药和信达生物的PD-1抗体信迪利单抗,作为非小细胞肺癌一线疗法与化疗联用在美国提出上市申请。2022年2月FDA肿瘤药物咨询委员会审议后提出改进意见,就是对上文国产出海药疑虑的某种回应。

 

审议主要提出了三点,第一是信迪利单抗应和美国获批的一线免疫治疗加化疗方案进行头对头比较。第二是单一国家临床研究数据是否适用于美国患者,需要有多区域临床试验数据来支持申请。第三是非小细胞肺癌一线临床试验设计,应以总生存期OS取代无进展生存时间(PFS)作为试验终点。

 

FDA对信迪利单抗的审议,为其它出海药物开发者提供了参考。归根结底一个字,就是要“硬”。要有过硬的临床试验设计,要有实打实的疗效,不在临床试验设计上取巧。

 

结语:专利保护 前途可期

专利保护、临床开发、市场推广能力都同样重要。在CTLA-4大分子抗体的开发中,临床专利由NeXstar公司率先获得,在NeXstar、吉利德、Medarex之间倒手,2009年被百时美施贵宝收入囊中。在此之前Medarex达成了和辉瑞共同开发的协议,同时也利用专利保护阻止了James Allison进一步发展临床用抗体[15]。百时美施贵宝也用PD-1专利阻击过默沙东。

 

百时美施贵宝在PD1/PD-L1小分子抑制剂早已布局,积极地申请专利。我们国家诸多公司开发小分子抑制剂,也需注意新药的专利风险,进行自己的专利保护[16]

 

小分子抑制剂可能存在一些缺点。靶点的亲和力不如大分子抗体,相对治疗效果可能会弱,会带来未知的副作用。肿瘤细胞内PD-L1表达的强弱有可能也会影响小分子药物的表现。

 

使用大分子的免疫检查点单抗,会有免疫记忆作用,在使用过后的很长一段时间内,体内仍然可以清除肿瘤细胞。小分子药物在治疗中是否能有免疫记忆作用,停药后病人可以长期缓解,仍需临床验证。

 

用人为的方法去抑制免疫检查点分子,干预免疫耐受性,会导致严重的自身免疫性疾病,在安全性方面,PD-1/PD-L1小分子抑制剂开发者前方也有很多的优化工作。

 

虽然PD1/PD-L1小分子抑制剂可能存在缺点,但仍然前途可期。关山从头越,静待PD-1/PD-L1小分子抑制剂与大分子单抗互补互利,满足癌症治疗的需求,实现患者获益的最大化。

表一:肿瘤免疫治疗生物标志物

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表二:部分PD-1/PD-L1小分子抑制剂

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作者简介

 

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张翔

 

扬州大学医学院血液学硕士,AACR会员,MD安德森癌症中心免疫治疗监测平台Immunotherapy platform试验研究员,长期从事免疫治疗和靶向治疗药物研究

点评(孟艳春、张剑):

肿瘤免疫和免疫治疗一直是基础研究和药物研发的热点,近年来以靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抗体药物正迅猛席卷肿瘤治疗领域,并取得了令人鼓舞的疗效。

 

但抗体药物具有明显局限性,如组织渗透性低、药代动力学(PK)特性差、免疫原性、静脉给药、生产成本高等,而小分子抑制剂恰能互补,具有组织通透性好、半衰期短、口服给药、成本低,且在运输、储存、常温稳定性方面也有更有优势,因此近些年研发PD-1/ PD-L1小分子抑制剂热度不减。

 

药物的研发固然重要,但要充分展现其疗效及成功上市离不开临床试验,本文作者针对PD-1/PD-L1小分子抑制剂着重阐释临床试验设计的重要性,结合既往经典成功的临床研究讲述从如何选择联合用药到提出PD-1/PD-L1大分子抗体存在无法满足的临床需求,为小分子抑制剂的如何开展临床试验提供方向。并结合实际案例对拟于国外开展临床试验的国产PD-1/PD-L1小分子抑制剂给出了许多宝贵建议,内容全面,评价客观,文笔酣畅。

 

当然PD-1/PD-L1小分子抑制剂仍存在一些自身缺陷及专利保护问题,但目前部分开展的小分子抑制剂I期临床数据已初步展现其安全性及有效性,未来PD-1/PD-L1小分子抑制剂或将掀起抗肿瘤药物的新浪潮。

 

关山从头越,作者说得很形象,PD-1/PD-L1小分子抑制剂前路开发路途艰难、阻隔重重,但未说的下一句是“乘风破浪正当时”,也正体现了国内外研发人员必将有信心、有决心完成这一任务。

 

专家简介

 

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张剑 教授

复旦大学附属肿瘤医院I期临床研究病房行政主任,主任医师

上海市“医苑新星”杰青人才获得者

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人

长江学术带乳腺联盟YBCSG主委

中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委

国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委

乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会副主委

上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委

上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主委

CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委

CSCO青年专家委员会常委 

CSCO乳腺癌专家委员会委员

国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员

《Diseases & Research》副主编

《Translational Breast Cancer Research》、《Gland Surgery》编委

第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇(《Lancet Oncol》等)

 

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孟艳春

复旦大学附属肿瘤医院副主任医生,肿瘤学博士               

长江学术带乳腺联盟(YBCSG)委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)委员

上海市抗癌协会委员 

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员

参与I期及III期临床试验20余项 

主持国家自然基金青年项目1项

参与国家973项目1项,国家自然基金面上项目4项,青年项目2项

授权美国发明专利1项,国家发明专利5项,实用新型专利3项

获得2020年度上海药学科技奖(基础研究类)三等奖

第一及通讯作者发表SCI论文12篇,累计发表17篇

参考文献:

[1].Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade. Science. 1996 Mar 22;271(5256):1734-6.

[2].Chang Liu, Navindra P Seeram, Hang Ma. Small molecule inhibitors against PD-1/PD-L1 immune checkpoints and current methodologies for their development: a review. Cancer Cell Int. 2021 Apr 27;21(1):239.

[3].William B. McKean, Justin C. Moser, David Rimm, et al. Biomarkers in Precision Cancer Immunotherapy: Promise and Challenges. 2020 ASCO education book.

[4]Martin Reck , Delvys Rodríguez-Abreu, Andrew G Robinson, et al.Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833.

[5].Timothy A Yap, Eileen E Parkes, Weiyi Peng et al. Development of Immunotherapy Combination Strategies in Cancer. Cancer Discov. 2021 Jun;11(6):1368-1397.

[6].L. Gandhi, D. Rodríguez-Abreu, S. Gadgeel, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018; 378:2078-2092

[7].M.D. Hellmann, L. Paz‑Ares, R. Bernabe Caro, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2019; 381:2020-2031

[8].Mauro Poggio, Tianyi Hu, Chien-Chun Pai, et al. Suppression of Exosomal PD-L1 Induces Systemic Anti-tumor Immunity and Memory. Cell. 2019 Apr 4;177(2):414-427.e13.

[9].Dhouha Daassi, Kathleen M Mahoney, Gordon J Freeman. The importance of exosomal PDL1 in tumour immune evasion. Nat Rev Immunol. 2020 Apr;20(4):209-215.

[10].Rashmi K. Murthy, Sherene Loi, Alicia Okines, et al. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2020; 382:597-609.

[11]Jacqulyne P. Robichaux, Yasir Y. Elamin, Zhi Tan et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20–selective kinase inhibitor in non–small cell lung cancer. Nature Medicine volume 24, pages638–646 (2018).

[12].Samik Upadhaya, Svetoslav T Neftelinov, Jeffrey Hodge, et al. Challenges and opportunities in the PD1/PDL1 inhibitor clinical trial landscape. Nat Rev Drug Discov. 2022 Feb 10.

[13].Qian Wu, Li Jiang, Si-Cheng Li, et al. Small molecule inhibitors targeting the PD-1/PD-L1 signaling pathway. Acta Pharmacol Sin. 2021 Jan;42(1):1-9.

[14].Julia A Beaver, Richard Pazdur. The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development. N Engl J Med. 2021 Dec 15.

[15].Dhiraj Abhyankar. Ipilimumab: A tale of twists and turns. South Asian J Cancer. 2018 Jul-Sep; 7(3): 193–194.

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