PD-1联合疗法

最近几年，有一类抗癌药风头正劲，甚至有取代PD-1免疫治疗，成为下一代抗癌明星的架势；这类抗癌药，就是抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）。 这类一头是能精准靶向癌细胞的单抗、一头是火力生猛的剧毒化疗药物的“抗癌魔弹”，咚咚过往做过多次科普和报道，欢迎复习： ○ 新希望: 具备无穷潜力的ADC抗癌药,正在突破众多癌症“禁区”！ ○  2020 WCLC: 全新疗法大放异彩, 高效低毒的抗体偶联药物成肺癌患者新选择   简单盘点最近几年最好的ADC类药物： 横扫千军的DS-8201：不管HER2是高表达还是低表达，不管HER2是扩增还是突变，不管是乳腺癌还是其他癌种，只要这个肿瘤和HER2信号通路异常活化沾边，那么DS-8201这个药物就有不俗的疗效； 尿路上皮癌中异军突起的Enfortumab Vedotin：在化疗不耐受、PD-1不敏感的难治性病人中依然可以取得高达52%的肿瘤明显退缩率； 稳扎稳打的IMMU-132：这个已经进入临床试验多年，在各大癌种里都有初步不俗数据的ADC老将，终于在过去的一两年来逐步取得了国际多中心3期临床试验的阳性数据，并且正式获得了可以延长三阴性乳腺癌患者总生存期的可喜结果，顺利上市…… PD-1免疫治疗红火了十来年，几乎绝大多数癌种里所向披靡、节节胜利，而ADC对于绝大多数病友而言还属于新生事物，那么是否可以将这两者强强联合，取得更好的疗效呢？ 有这种想法是很自然的事，科学家们也早就在四五年前启动了临床试验，近期纷纷汇报结果。比如，近日JCO杂志就公布了Enfortumab Vedotin联合PD-1抗体K药治疗铂类化疗不耐受的晚期尿路上皮癌的2期临床试验数据。 这项多中心2期临床试验，入组的是那些由于肾功能不全等原因无法耐受铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者，接受的是PD-1抗体K药200mg，3周一次联合Enfortumab Vedotin 1.25mg/kg一次（每个疗程打2次，第一天和第八天打，3周为1个疗程）治疗。 45名患者入组接受治疗，最常见的3-4级不良反应是脂肪酶升高、皮疹和乏力，其中1人（2.2%）由于治疗的副作用没有及时控制而去世，总体而言不良反应还在可控的范围内。   治疗的疗效方面：   几乎所有的病人都出现了不同程度的肿瘤退缩，肿瘤明显退缩的概率（客观有效率）为72.3%，其中15.6%的患者全身肿瘤完全消失。起效的病人，疗效维持的中位时间达到了25.6个月，超过了2年。这是一项鼓舞人心的临床试验，疗效数据远超历史对照。   无独有偶，早在3年前，在原发纵膈弥漫大B细胞淋巴瘤这种难治性淋巴瘤患者中，就已经报道过ADC药物联合PD-1抗体的数据。不过，那时候用的是O药，ADC药物选择是淋巴瘤患者中有效的Brentuximab Vedotin。 30名难治性晚期纵膈原发弥漫大B细胞淋巴瘤患者接受了O药联合Brentuximab Vedotin治疗，客观有效率高达73%，其中37%的患者癌细胞完全消失——其中11人后续接受了干细胞移植治疗，有望获得长期生存、临床治愈。 ADC药物相当于靶向药联合了局部释放的化疗，PD-1抗体是免疫治疗，ADC联合PD-1，本质上就是靶向+免疫+局部释放的化疗，三者有机整合，强强联合，看好这样的抗癌新思路。 参考文献： [1]. Enfortumab Vedotin Plus Pembrolizumab in Previously Untreated Advanced Urothelial Cancer. J Clin Oncol. 2022 Aug 30;101200JCO2201643. [2]. Nivolumab Combined […]

美国癌症研究协会（AACR），是美国乃至全球以基础研究者参与为主的规模最大的癌症研究者组织，每年4月会组织一次大型的学术会议，公布全美乃至全球最重磅的癌症基础研究和转化研究成果。 不过，一直以来由于这个年会的重心都是偏基础的机制机理和新药早期动物实验数据为主，很多临床医生和绝大多数的肿瘤病友，对此并不感兴趣，毕竟大家关注的都是如何用最好的方案治疗癌症。 最近几年来，AACR年会做出了重大改变，开始接收越来越多的新药新方案临床试验数据，由此其规模更加扩大且进一步提升了其在临床医生和广大病友中的分量。 既往大家追的最热门的学术会议是美国临床肿瘤协会ASCO的系列会议、欧洲临床肿瘤协会ESMO的系列会议、世界肺癌大会WCLC等，现在AACR也成为大家关注和追捧的另一个学术盛会。在刚刚落幕的今年AACR大会上，有5款新药具有与PD-1抗体协同的潜力，其公布的初步疗效数据值得关注。 01 免疫检查点疫苗（IDO/PD-L1肽段疫苗）   前几年，学术界一度很看好IDO抑制剂，觉得IDO抑制剂是下一个PD-1，各大药企也纷纷跟进，研发了众多IDO抑制剂，开展了好几个IDO抑制剂联合PD-1抗体的临床试验，甚至是3期临床试验，结果纷纷败北。   不过，学术界依然没有完全放弃这个靶点，这一次有一家公司就别出心裁，设计了一款靶向IDO和PD-L1双靶点的肽段疫苗——这款疫苗经过皮下注射后，可以激活肿瘤病友体内针对IDO和PD-L1的免疫细胞，从而与PD-1抗体协同，共同击杀癌细胞。   在开展的一项I/II期临床试验中，30名晚期恶性黑色素瘤患者接受了该疫苗联合PD-1抗体O药治疗，结果显示：80%的患者肿瘤明显缩小，其中14人（46.7%）肿瘤完全消失。中位随访2.7年后，发现3年的生存率高达73%，PD-L1阳性的患者疗效和生存数据更好。   治疗的安全性数据基本和单药PD-1抗体接近，并未出现类似O药+Y药双免疫联合治疗后大幅度增加的副作用。 02 靶向HER2的双特异性抗体：KN026   中国的抗体研发巨头康宁杰瑞这一次报道了一个非常有趣的联合治疗方案：KN046+KN026。   KN046是一款正在研发当中的PD-L1和CTLA-4双特异性抗体，也就是能同时阻断PD-L1和CTLA-4，一个药相当于双免疫治疗了；   KN026是一款正在研发当中的靶向HER2两个不同表位的双特异抗体，相当于乳腺癌中赫赛汀联合帕妥珠单抗，双靶向药集成在了一个药物身上。   那么KN046+KN026，其实就相当于双靶向联合双免疫，原来的4个药集成在了2个药身上，组成了一个超豪华联合方案，该方案主要目标人群是HER2阳性的实体瘤：肠癌、肺癌、胆囊癌、泌尿系统肿瘤、胰腺癌等等，只要有HER2阳性，都可以来试一试。   该临床试验最终入组了14位肠癌、4位肺癌、4例胆囊癌、1例泌尿生殖系统肿瘤和1例胰腺癌患者，接受治疗后20例患者疗效可评估，总体的客观有效率高达55%，疾病控制力为85%，6个月的无疾病进展生存率为84.1%——尤其是原本对免疫治疗不太敏感的肠癌，11例患者疗效可评估，5人肿瘤明显缩小，另外5人肿瘤保持稳定。   该联合方案3-4级以上不良反应发生率为16.7%，最主要的表现是输液反应、腹泻、肝功能损伤、食欲下降等，未出现治疗相关的死亡。 03 γ9δ2T细胞激动剂：ICT01   人体的T细胞，除了常见的CD4阳性T细胞、CD8阳性T细胞之外，还有一群类似于自然杀伤细胞NK、巨噬细胞一样的对肿瘤和外来入侵的病原体，具有普遍攻击性（当然强度稍弱一些）的T细胞亚群，那就是γδT细胞，其中最主要的成员之一就是γ9δ2T细胞。   这些T细胞在正常情况下，占比很少且功能不活跃，因此一直以来没有得到广泛的重视。但是近年来，随着免疫治疗越来越火，不少创新公司开始独辟蹊径，尝试用新药来激活这群具有广谱抗癌作用的少见T细胞亚群，同时配合PD-1抗体，期待能取得更好的疗效。   ICT01就是一款新型的γ9δ2T细胞激动剂，该研究入组的是直接已经接受过至少一种PD-1抑制剂治疗失败的晚期难治性膀胱癌、肺癌、恶性黑色素瘤和头颈部鳞癌患者，接受ICT101联合PD-1抗体K药治疗。   16例患者疗效可评估，其中9人是已经接受过K药治疗失败后入组的，其余病人是接受过其它PD-1抑制剂失败后入组的。接受联合治疗后，3人肿瘤明显缩小，包括肺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌患者，都有观察到肿瘤明显缩小，整体的疾病控制率为44%。   更令人可喜的是，一个已经接受过O+Y双免疫治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者接受了K+ICT01治疗后，脑转移完全消失，颅外病灶明显退缩，疗效维持时间已经超过半年。 04 CEACAM1抑制剂CM24   CEACAM1是一个高表达于胰腺癌、肠癌、胃癌等多种消化道肿瘤中的重要致癌蛋白，CM24是一款专门靶向该靶点的抑制剂。   其他标准治疗（包括PD-1抗体单药或者联合化疗等）失败的晚期肺癌、肠癌等患者，入组接受O药联合CM24治疗；胰腺癌患者接受CM24联合O药和化疗治疗（胰腺癌公认为单独的免疫治疗疗效很差，因此加上化疗能保险一点）。   截止2022年2月，一共13名患者参加了临床试验，10人可评估不良反应，包括7名胰腺癌、2名肠癌和1名甲状腺癌。疗效方面：1名胰腺癌患者肿瘤明显缩小，维持了超过半年；另外1名胰腺癌患者和1名甲状腺癌患者，肿瘤保持稳定；还有2人正在等待影像学复查进行评估。 05 白介素12mRNA核酸脂质体   新冠疫情让mRNA疫苗大火了一把，截至目前各项数据显示：相比于传统疫苗技术，mRNA疫苗似乎疗效方面的确更胜一筹。但是，很多人不知道，mRNA疫苗技术最初是为了抗肿瘤才研发的。   目前，全球各地，包括这回新冠mRNA疫苗最成功的莫德纳公司都在铆足劲研发mRNA抗癌疫苗。不过，纳米脂质体包裹的mRNA也不一定非要成为疫苗，还可以直接用来表达和生产抗癌的细胞因子，比如IL-12。这一次的AACR大会上，就有一款这样的产品：MEDI1191。   […]

PD-1抑制剂已经有不少搭档了：化疗、放疗（尤其是立体定向放疗）、抗血管生成药物（仑伐替尼、贝伐、阿昔替尼等）、CTLA-4抗体（伊匹木单抗）…… 不过，肿瘤多种多样，癌友的病情也是五花八门，因此仍然有较大的需求，需要研发更多更好的搭档，强强联合，进一步扩大免疫治疗的适应人群、进一步提高免疫治疗的有效率、进一步延长免疫治疗疗效的维持时间，以及“得寸进尺”地要求，进一步降低治疗的毒副作用、提高病友的生活质量。 1 癌王需用猛药 多药联合，有效率近60% 胰腺癌是为数不多的，发病率较高但整体而言对免疫治疗单药几乎彻底无效的实体瘤，不愧“癌王”的称号。 目前，针对晚期胰腺癌标准的治疗手段还是化疗，最主流的方案是：白蛋白紫杉醇联合吉西他滨。身体条件好、年轻力壮的病友，可以尝试三药联合：5-Fu+奥沙利铂+伊立替康；而年龄较大、体弱多病的病友，可以考虑单药吉西他滨治疗。 不过，这些传统治疗的疗效非常有限，中位总生存期不足1年，5年生存率低于5%。 截至目前，只有极少数（不到1%）的胰腺癌患者MSI阳性或者TMB高，可以尝试接受PD-1抑制剂免疫治疗；只有少数患者携带有BRCA突变，可以从奥拉帕尼等靶向药中获益。除此之外，绝大多数患者只能接受上述传统治疗。 如何进一步扩大能从靶向药、免疫治疗药物中获益的人群，是近年来学术界一直努力的方向。近日，《柳叶刀.肿瘤》发布了一项小规模临床试验的结果，所采用的方案非常有特色。 这项I期临床试验，主要是为了摸索CD40激动剂联合标准化疗以及尝试再联合PD-1抗体治疗晚期胰腺癌的安全剂量和可行性。 一共入组了30名患者，一共分成4组： ○ 前两组接受的是CD40激动剂联合标准化疗，CD40激动剂分别是低剂量（0.1mg/kg）和高剂量（0.3kg/kg）； ○ 后两组接受的是CD40激动剂+标准化疗+PD-1抗体O药，CD40激动剂同样再细分为低剂量（0.1mg/kg）和高剂量（0.3kg/kg）。 所入组的患者无MSI阳性、TMB高的病人，也没有BRCA突变的病人，的的确确是那些最普通、最难治的晚期胰腺癌患者。 接受治疗后，最常见的不良反应几乎都是化疗导致的：白细胞低、淋巴细胞低、贫血、中性粒细胞低，此外还有6名患者出现发热，2名患者由于化疗导致骨髓抑制纠正不及时合并感染、感染性休克而去世。（大剂量化疗虽然可以在晚期胰腺癌中取得一定的疗效，相比于什么药物都不用，肯定是显著地延长了患者的生存期，但是由于化疗导致的不良反应引起患者死亡的情况时有发生，因此的确亟待研发更多更好的新药） 说完不良反应，再来看看疗效数据。每组恰好有6名患者，一共24名患者疗效可评价：   汇总在一起的客观有效率为58%。其中第1、3、4组有效率都是67%，抗癌的控制率为83%-100%，疗效维持的中位时间为7.0-15.5个月，在CD40激动剂高剂量的2个小组，中位总生存期一组达到了20.1个月，一组尚未达到，远超历史数据（小于12个月）。 基于上述临床试验结果，目前2期临床试验已经启动，CD40激动剂的剂量锁定为0.3mg/kg，联合标准化疗，同时进一步分两组，一组联合PD-1抗体，一组不联合PD-1抗体，让我们等待扩大样本量以后的更精准的数据出炉。 2 GITR抑制剂 单用或联合PD-1，都有效 MK-4166，是默沙东公司研发的一款新型免疫检查点抑制剂，I/II期临床试验混在一起做，探索了该药单用或联合K药一起用，治疗多种实体瘤的有效率。近日，临床试验数据在《临床肿瘤研究》杂志上被正式发表。 48名晚期实体瘤患者接受了MK-4166单药治疗，65名患者接受了MK-4166联合PD-1抗体K药治疗。 癌种分布中最常见的是：消化道肿瘤30人、胰腺癌15人、肺癌8人、妇科肿瘤11人、恶性黑色素瘤20人，其它还有乳腺癌、头颈部鳞癌、泌尿生殖系统肿瘤、肉瘤、神经内分泌肿瘤、肾癌、肝癌、前列腺癌、间皮瘤、甲状腺癌等各种各样的实体瘤若干。 单药组有6人已经接受过PD-1抑制剂治疗失败或耐药，联合治疗组有12人已经接受过PD-1抑制剂治疗失败或耐药——之所以纳入这18人，主要是看看MK-4166能否逆转PD-1抑制剂耐药。 治疗后，单药MK-4166组3-4级不良反应发生率为4.2%，联合治疗组3-4级不良反应发生率为10.8%——应该说这样一个不良反应发生率是非常低的，常规化疗导致的3-4级不良反应发生率高达50%以上，而双免疫治疗PD-1抗体联合CTLA-4抗体，3-4级不良反应发生率也达到40%以上。 治疗的有效率方面，先重点看一下20名恶性黑色素瘤患者： 13名未接受过PD-1抑制剂免疫治疗的病人，5人肿瘤完全消失、3人肿瘤大部分缓解，客观有效率达到61.6%（这个有效率基本和双免疫治疗、PD-1抗体联合溶瘤病毒相当，不过双免疫治疗副作用明显更大，而溶瘤病毒需要瘤内注射）。 7名此前已经接受过PD-1抑制剂治疗，已经治疗失败、耐药的病人，入组接受治疗后无1例有效——说明MK-4166无法逆转PD-1抑制剂耐药。 在其他癌种里，还有1名卵巢癌、未分化甲状腺癌、头颈部鳞癌以及肛管鳞癌肿瘤大面积缩小，不过都是在之前未接受过PD-1抑制剂治疗的病人里。 综合在一起，我们可以初步发现，MK-4166单药或者联合PD-1抗体K药，在尚未接受过免疫治疗的病人里，有较高的疗效且不良反应轻微，不过该组合方案不能逆转PD-1抗体耐药。 3 TIM-3抗体 联合PD-1抗体，才是未来大方向 LAG-3单抗和TIM-3单抗，是除了CTLA-4抗体之外，最早发现、也是呼声最高的PD-1抑制剂的搭档，四五年过去了，依然尚未有成熟的LAG-3单抗或TIM-3单抗上市，从一个侧面说明这两个靶点抗癌效果，并不如一开始设想的那么好，至少单药使用疗效是一般的，需要联合PD-1抗体，才能在部分患者中获得成功。 LY3321367，是礼来公司研发的一款TIM-3抗体，近期该药物单药使用或联合PD-1抗体治疗晚期实体瘤的数据公布。30名患者接受的是单药治疗，28人接受的联合治疗。 单药治疗组，有效率只有3.3%，疾病控制率是40%。1名难治性的MSI阴性、PD-L1阴性、TMB低的小细胞肺癌患者客观有效，且疗效已经维持超过1年；这名患者此前已经接受过PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体Y药治疗，疾病进展后入组接受单药TIM-3单抗治疗，结果肿瘤大面积缩小，疗效长期维持，的确堪称成功案例，不过这个比例实在是有点低。 为了进一步探索TIM-3单抗逆转PD-1抑制剂耐药的能力，该临床试验专门入组了37例PD-1抑制剂治疗失败的患者，分成两大类： ○ 第一类，在入组之间接受过PD-1抗体治疗，但是压根没有起效过，一路都是肿瘤增大、疾病进展，这类患者属于原发耐药的患者； ○ 第二类，是入组之前接受过PD-1抗体治疗，治疗后肿瘤稳定甚至出现过肿瘤缩小，维持一段时间后，肿瘤增大、疾病进展，这类患者属于获得性耐药。 前一类原发耐药的23名患者，接受TIM-3单抗单药治疗或者联合PD-1抗体治疗，无1例出现客观缓解。 第二类14名患者，接受TIM-3单抗治疗后，客观有效率为7.1%，疾病控制率为50%，中位无疾病进展生存时间达到了7.1个月，这个数字比二线化疗药好。 因此，TIM-3单抗的适应人群，很可能是那些获得性耐药且耐药原因明确和TIM-3信号通路相关的病友。未来随着分子检测的进一步完善，把这部分患者精准的挑选出来，才有望实现真正的个体化精准治疗。 参考文献： [1]. BlockingTIM-3 in Treatment-Refractory Advanced […]