poziotinib

要点提示 JCO：poziotinib在HER2外显子20插入NSCLC患者后线治疗中初现疗效 CCR：国产PRAP抑制剂帕米帕利为卵巢癌患者带来全新治疗选择 CCR：安罗替尼对肿瘤微环境和全身免疫影响机制被揭示，更多癌种将获益！ 新药：国产PD-1/VEGF双特异性抗体成功步入Ⅲ期临床研究 01 JCO：poziotinib在HER2外显子20插入NSCLC患者后线治疗中初现疗效 非小细胞肺癌（NSCLC）中Erb-b2受体酪氨酸激酶2基因（ERBB2或HER2）外显子20的插入突变的发生率为2%-5%。研究者在既往接受过治疗的HER2外显子20插入的NSCLC患者中评价了酪氨酸激酶抑制剂poziotinib疗效和安全性，研究结果显示poziotinib在既往接受过治疗的HER2外显子20插入NSCLC患者中表现出抗肿瘤活性。 官网截图 在本研究的队列2中，患者接受poziotinib（16 mg）每日一次治疗。主要终点是由独立审查委员会根据RECIST v1.1评价的客观缓解率（ORR）；次要结局指标是疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）以及安全性和耐受性。 研究结果显示：2017年10月至2021年3月期间，90例既往接受过中位2线治疗（范围：1-6）的患者接受了治疗。中位随访9.0个月，ORR为27.8%（95%CI，18.9-38.2）；90例患者中25例获得部分缓解（PR）。DCR为70.0%（95%CI，59.4-79.2）。大多数患者（74%）的肿瘤缩小（中位缩小22%）。中位PFS为5.5个月（95%CI，3.9-5.8）；中位DOR为5.1个月（95%CI，4.2-5.5）。无论既往治疗线数和类型、是否存在中枢神经系统转移和HER2突变类型，均观察到临床获益。 ≥3级治疗相关不良事件包括皮疹（48.9%）、腹泻（25.6%）和口腔炎（24.4%）。大多数患者降低了poziotinib剂量（76.7%），中位相对剂量强度为71.5%。13.3%的患者因治疗相关不良事件而永久停止治疗。 02 CCR：国产PRAP抑制剂帕米帕利为卵巢癌患者带来全新治疗选择 本项I/II期研究的I期结果表明，帕米帕利 60 mg BID在中国晚期癌症[包括上皮性卵巢癌（OC）]患者中具有抗肿瘤活性和可接受的安全性特征。本项开放性II期研究在中国进行，招募了既往接受过（≥）2线治疗的铂类药物敏感OC[PSOC，末次铂类药物治疗后6个月发生疾病进展（≥）]或铂类药物耐药OC[PROC，发生疾病进展的BRCA突变（gBRCAmut）]成人（≥18岁）患者。 官网截图 研究结果显示：在总患者人群（N = 113；PSOC，N = 90；PROC，N = 23）中，中位年龄为54岁（范围，34-79），25.6%的患者既往接受过≥4线全身化疗。中位研究随访时间为12.2个月（范围：0.2-21.5）。82例PSOC患者和19例PROC患者可评价疗效。 在PSOC患者中，8例达到完全缓解（CR），45例PR；ORR为64.6%（95%CI，53.3-74.9）。在PROC患者中，6例达到PR；ORR为31.6%（95%CI，12.6-56.6）。常报告的3级（≥3级）不良事件（AE）为血液学毒性，包括贫血和中性粒细胞计数降低。 03 CCR：安罗替尼对肿瘤微环境和全身免疫影响机制被揭示，更多癌种将获益！ 安罗替尼在多种癌症的临床试验中取得了良好的效果，但安罗替尼对肿瘤微环境（TME）和全身免疫的影响尚未见报道，因此迫切需要确定其潜在的机制，以揭示其在神经母细胞瘤（NB）和其他癌症中应用的新机会。 官网截图 本研究采用生物信息学、NB同系小鼠模型、流式细胞术、RNA-seq和免疫荧光染色等方法探索安罗替尼对TME的作用机制，并进一步探索含安罗替尼的联合治疗策略。 研究结果显示：安罗替尼至少部分通过CD4 + T细胞促进肿瘤血管正常化，将免疫抑制性TME重编程为免疫刺激性TME，显著抑制肿瘤生长并有效预防全身免疫抑制。而且，安罗替尼与PD-1检查点抑制剂联合用药可抵消单药治疗后PD-L1上调引起的免疫抑制，延长血管正常化期，最终诱导NB消退。 本研究首次动态评价了多靶点抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂对TME的影响，这些发现对指导NB和其他癌症相关药物的检测具有非常重要的临床价值。基于这些发现，研究者正在进行一项关于安罗替尼、伊立替康和替莫唑胺治疗难治性或复发性NB的疗效和安全性的II期临床研究（NCT04842526），希望能观察到患者获益。 04 新药：国产PD-1/VEGF双特异性抗体成功步入Ⅲ期临床研究 中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，康方生物已启动一项AK112或安慰剂联合化疗用于EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者的Ⅲ期临床研究。AK112是其自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体，也是全球领先进入Ⅲ期临床研究阶段的同类药物。   参考文献： [1]Poziotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Exon 20 Insertion Mutations After […]

具有少见EGFR突变的患者，应该怎么用靶向药？

波齐替尼的疾病控制率高达100%！

今天，我们来介绍一个抗癌新药——Poziotinib，中文名波齐替尼。对部分肺癌患者来说，它或许会是“救命神药”。 坊间一直有个说法：中国的肺癌患者是“幸运”的，不少患者都能用靶向药治疗。 虽然有些自嘲，但事实也确实如此。在中国，大约30%的患肺癌者携带EGFR突变，尤其是女性不吸烟的群体；而在欧美，这个比例只有10%。携带EGFR突变，意味着可以使用靶向药治疗，比如易瑞沙/特罗凯/9291，有效率高达70%以上，副作用也不大，每天吃一两次药就行，生活质量很高。 所以，中国的肺癌患者，有更多的机会从EGFR靶向治疗中获益。换一种说法，欧美很多大药厂研发的EGFR药物，更多的受益者是中国患者。 不过，有一部分肺癌患者，虽然也有EGFR突变，却有着不同的境遇。 其实，EGFR突变有几十种亚型。但是，大部分患者都属于以下两种：第一种是“L858R”，第二种是“19号外显子缺失”。这两类患者就是上面所说的“幸运的肺癌患者”，可以使用靶向药治疗，效果很好。 还有大概10%的EGFR突变的肺癌患者，携带的是“20号外显子插入突变”。很不幸，这类患者对易瑞沙/特罗凯/2991这样的靶向药并不敏感，有效率只有3%-8%，大部分患者只能考虑化疗或者免疫治疗。 最近，一个全新抗癌药——波齐替尼的出现，为EGFR和HER2基因的20号外显子插入突变患者带来了希望，最新的临床数据显示：波齐替尼的有效率高达64%，疾病控制率高达100%。 2018年4月23号，权威的学术期刊《自然-医学》，发表了美国MD安德森癌症中心头颈胸肿瘤科主任John Heymach教授领衔的重磅研究成果[1]，引起了不少人的关注，这项研究证明：波齐替尼可能是EGFR和HER2基因20号外显子插入突变的克星。 ‍临床设计： 招募11位EGFR和HER2基因20号外显子插入突变的晚期肺癌患者，包括4位患者已经使用过EGFR抑制剂/AP32788/ASP8273进行过治疗，波齐替尼的剂量是每天16mg，如果患者副作用太大不能耐受，可以减量。   ‍临床数据： 11位患者中，7位患者的肿瘤明显缩小，客观有效率高达64%；3位患者，肿瘤稳定不进展；1位患者肿瘤也明显缩小，但是还需要进一步确认是否有效。总的疾病控制率高达100%。这11位患者的具体数据如下： 下面是第一位使用波齐替尼治疗的患者，在用药4周之后，PET-CT检测发现，患者的右肱骨和髋骨等部位的病灶明显缩小，甚至消失。具体如下：   副作用： c的主要副作用包括为腹泻、口腔溃疡、甲沟炎和皮疹等，总体是安全可控。   期待波齐替尼早日上市，给更多的中国肺癌患者带来福音。 最后，发一波福利，咚咚正在帮助国内肺癌患者入组多个抗癌新药的临床试验，包括最火爆的PD-1/PD-L1抗体以及部分靶向药，有需要的肺癌患者可以按照下图联系添加咚咚助手小彩（微信号：dongdongkyzs）联系我们。   参考文献： [1] Robichaux, J. P. et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer. Nat Med, doi:10.1038/s41591-018-0007-9 (2018).

今天要讲三件事。 首先，同一个基因，不同的突变，意义可能是截然不同，甚至完全相反的。 用EGFR基因突变举例说明， 19外显子缺失突变、L858R点突变，对意味着患者对易瑞沙、特罗凯、凯美钠等一系列EGFR抑制剂敏感； 而T790M突变，意味着患者对易瑞沙、特罗凯、凯美钠等第一代EGFR抑制剂耐药，却提示患者对AZD9291等第三代EGFR抑制剂敏感； 而EGFR 20号外显子的突变，除了S768I点突变外，绝大多数突变对目前已有的EGFR抑制剂均耐药。 你看，就一个EGFR基因，不同的点突变，意义就相差那么多。因此，要真正理解和看懂一份基因检测报告，其实还是非常复杂的：不同的基因，意义不同；同一个基因，不同的位点，意义不同；同一个基因同一个位点，不同的突变形式，有时候意义也不一样。比如，著名的BRAF突变，在600号氨基酸位置，最常见的突变是V600E，但是也有其他类型的突变，V600K等，对靶向药的敏感性还是有差异的。 其次，这几年，学术界、工业界和医学界对一些少见突变，其实已经投入了很大的研究，这极大地推动了肿瘤的精准治疗。 意大利Pilotto S教授领导的国际多中心团队，就曾报告过一个回顾性的临床研究数据，纳入了35例携带EGFR少见突变的肺癌患者，其中主要是G719X和L861Q，发现这些突变接受第一代靶向药治疗的有效率只有25.7%，中位无疾病进展生存时间只有5.19个月，中位总生存时间为14.49个月。这其中，最难治的就是EGFR 20号外显子插入突变的患者。   最后，一物降一物，只要持续的研究和创新，总能找到相应的特效药的，这点“盲目”自信和革命乐观主义精神总是要有的。 针对EGFR 20外显子插入突变（这类突变占所有非小细胞肺癌患者的2%左右），近年来poziotinib显示了其良好的疗效。 2017年的世界肺癌大会上，安德森癌症中心的教授展示了如下的临床试验结果：11名患者接受了poziotinib的治疗（16mg，每天1次），8名患者肿瘤缩小超过30%，其中包括1名脑转移、1名脑膜转移的患者，有效率为73%，疾病控制率近100%；疗效维持时间最长的患者已超过半年。主要副作用是：腹泻、口腔溃疡、甲沟炎和皮疹等。   此外，在另外一项2期临床试验中，39名接受过常见EGFR抑制剂治疗并出现耐药的非小细胞肺癌患者，接受了poziotinib的治疗。这39名患者中，包括19名携带T790M突变的患者，2名携带PIK3CA突变的患者。结果提示：3名患者肿瘤缩小超过30%，达到客观缓解，携带T790M突变（不管是组织、还是血液）和PIK3CA突变的患者，疗效更差——这么看来，poziotinib没准会成为专门用来治疗携带EGFR少见突变的患者，但是对常见突变以及常见的耐药突变，并不是特别合适。 尺有所短，寸有所长。靶向药，就要选对靶点，合适的基因突变对应合适的药物！   参考文献： [1]Outcomes of First-Generation EGFR-TKIs Against Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Post Hoc Analysis of the BE-POSITIVE Study. Clin Lung Cancer. 2018 Jan;19(1):93-104 [2]https://www.mdanderson.org/newsroom/2017/10/drug-yields-high-response-rates-for-lung-cancer-patients-with-ha.html