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EGFR“遗珠”:少见EGFR靶向药物选择

作者:小D|2020年08月17日| 浏览:6636
19号外显子缺失突变和21号 L858R 点突变是非小细胞肺癌EGFR最常见的敏感突变,这两个位点突变的概率,19号缺失突变占45%,21号 L858R突变占40%。 

在NSCLC中,EGFR基因的变异类型,除了19 Del、L858R以外,还有19 Ins、L861Q、G719X、S768I、20Ins、EGFR KDD(Kinase Domain Duplication)、EGFR重排(Rearrangement)等非经典突变,携带EGFR基因不同变异类型的NSCLC患者对不同的EGFR-TKIs的敏感性有所差别。

 

基于二代测序的检测技术,回顾性研究发现越来越多的非经典EGFR突变种类,甚至有报道认为这一比例达23%;IGNITE研究显示亚太地区非经典突变约占整个EGFR突变谱的10.9%。

 

这部分具有少见EGFR突变的患者能否用靶向药?具体疗效如何?我们一一来看

早在去年的1月15日,FDA批准扩大Afatinib(Gilotrif,阿法替尼)的一线适应症范围,用于肿瘤具有非耐药性罕见EGFR突变(L861Q、G719X和/或S768I)的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗,显著改变了这一人群的治疗策略。

 

临床数据显示阿法替尼对32名具有EGFR罕见突变(包括L861Q、G719X或S768I突变)客观缓解率(ORR)为66%,52%的患者的缓解持续时间≥12个月,33%的患者的缓解持续时间≥18个月。

 

另外前年ASCO年会上公布了一项奥希替尼治疗非经典EGFR突变NSCLC的开放标签、多中心、Ⅱ期、单臂研究,共入组了36例患者,ORR仅为50%,中位PFS为9.5个月,这一数据远远不如奥西替尼治疗经典突变那样令人深刻。进一步亚组分析发现,携带18G719X、20S768I和21L861Q的患者,其6个月的PFS率基本一致,均在75%左右。

 

发生于20外显子的是插入突变是一个常见耐药突变,Poziotinib(波奇替尼) 是一个专门针对20插入突变设计的小分子TKI,其IC50值远远低于厄罗替尼、阿法替尼及奥西替尼。2017年世界肺癌大会公布的一项数据显示,Poziotinib 治疗携带20外显子插入的患者,ORR达73% (8/11),从而为这部分患者的治疗提供了新的选择。 

 
那么,如果检测报告中出现EGFR敏感突变复合突变是否影响后续用药效果?
 
根据一项国内公开临床研究数据显示:51例符合入组标准的患者分为了四组:

A组为携带19del及21L858R两个经典突变的患者:接受一代TKI类药物治疗的中位PFS达到了18.2个月;

B组患者为经典突变的基础上引入一个非经典突变,比如19del+21L861Q:

接受一代TKI治疗的PFS为9.7个月;

C组患者是携带两个非经典突变的患者,如G719X+S768I:接受一代TKI治疗的PFS约为9.6个月;

D组是同时携带原发性耐药突变和敏感突变的患者:如T790M+L858R,接受一代TKI治疗的PFS仅为1.4个月。

 
亚太地区非经典突变约占整个EGFR突变谱的10.9%,建议对EGFR常见突变和少见突变应进行检测,部分少见突变患者找到使用靶向药物的机会,另外提示部分原发耐药的患者避免使用EGFR-TKI。 

可以总结一下:

经典敏感突变复合突变:一代TKI

G719X/L861Q/S768I:阿法替尼

20外显子插入:Poziotinib

原发T790M:奥西替尼

 

参考文献:
1、Lopes G, et al. 2017 ASCO. Abstract No 9050.

2、Elamin et al.2017 WCLC, Abstract ID 10369

3、Han B et al. Lung Cancer. 2017;113:37-44

 

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