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最全汇总:这些基因跟PD-1疗效有关!

最全汇总:这些基因跟PD-1疗效有关!

很多病友都想知道:有没有一些指标,可以提前预判PD-1抗体的疗效?毕竟这药需要两三个月才能评估疗效,也不便宜。 随着PD-1药物的普及,相关的研究也越来越多。事实上,存在4大类不同的基因突变,可能与PD-1抗体的疗效相关。今天,咚咚再给大家总结一下。 四类可能影响PD-1疗效的基因 提醒:以下数据均来自已发表的临床杂志,仅作为治疗参考,不构成任何治疗建议。 1 敏感基因:携带这类基因 PD-1有神效 目前,已经发现不少基因突变与PD-1抗体的疗效密切相关,包括MSI、POLE、POLD、P53、BRCA、ATM、PRBM1、TERT和NOTCH。其中,MSI、POLE、P53等与DNA损伤修复有关的基因,咚咚已经多次介绍,参考: ○ 什么?有些癌症是可以遗传的! ○ 肿瘤有POLE突变?恭喜你,中大奖了! PRBM1。2018年年初,《科学》杂志发表了一篇重要研究论文[1]:发现携带PBRM1失活突变的肾癌患者,PD-1抑制剂治疗有效率为78.8%;而PBRM1基因无突变的患者,PD-1抑制剂的有效率只有18.9%——两者相差4倍多!具体如下: TERT。周彩存和张力教授团队联合发表了一项研究[2],分析了521名接受免疫治疗的患者,其中携带TERT基因突变患者的中位生存期24个月,而无突变患者只有17个月。在非小细胞肺癌患者中,TERT突变的患者有效率更高(35.4%vs 17.4%)、中位无疾病进展生存时间更长(8.8个月vs 3.1个月)。 NOTCH。湖北省肿瘤医院、武汉协和医院的教授联合梅奥诊所的华人教授,利用公开数据库及自身临床数据,分析了1557名接受PD-1治疗的晚期非小肺癌患者的资料[3],发现:NOTCH突变可以将PD-1抑制剂的有效率提高2.2倍,疾病进展的风险下降39%,患者死亡的风险降低44%。 2 低效基因:携带这类基因 PD-1疗效不佳 正如一个硬币有两面,有敏感基因,也有低效基因。目前,一些研究提示:EGFR突变、ALK突变、MET基因第14号外显子跳跃突变等驱动基因突变以及SKT11功能缺失突变、PTEN基因功能缺失突变等,会导致PD-1抗体疗效大打折扣。 EGFR/ALK等。EGFR、ALK、MET等驱动基因突变,导致患者对靶向药敏感,单独使用PD-1抗体不敏感,这一点咚咚已经反反复复强调,详情参考:权威总结:EGFR耐药后再用PD-1,有效率低,还可能爆发进展。针对靶向药耐药的患者,国内有临床试验正在探索PD-1+化疗的联合治疗方式,已经取得了不错的数据,参考:颠覆认知! EGFR突变患者并非无缘“神药”PD-1, 这些情况仍有奇效。 STK11。这是近几年比较火热的一个基因,大家发现STK11和KRAS同时突变的患者,使用PD-1抗体治疗的效果不佳。2018年《Cancer Discovery》发布一份数据[4],173位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗:54位同时携带STK11突变,有效率7.4%;56位携带P53突变,有效率35.7%;63位不携带STK11或P53,有效率28.6%。 PTEN。基因缺失和突变,结果可能完全不一样。2016年一项针对恶黑患者使用PD-1的数据表明:PTEN基因缺失的患者,使用PD-1有效率比较低[5]。我们还报道过一位平滑肌肉瘤的患者[6],用了PD-1抗体之后,全身的肿瘤都基本消失了,只有一处转移瘤一直在长大,通过基因测序发现:这个转移瘤的PTEN基因是缺失的(PD-1抗体+局部处理=肿瘤完全消失!)。 3 耐药基因:携带这类基因 PD-1天然耐药 除了PD-1敏感和低效基因,还有一类基因突变,更狠毒,意味着对PD-1类药物基本是无效的,属于耐药基因。主要包括:JAK、B2M。 JAK蛋白和B2M蛋白分别参与了T细胞抗癌的战斗过程、T细胞识别癌细胞的情报工作,因此这两个基因要是缺失突变,很可能会导致患者对PD-1抑制剂耐药。 《Cancer Discovery》上的案例[7]:23例黑色素瘤患者中1例具有JAK1/2失活突变;16例错配修复缺陷的直肠癌患者中,1例有JAK1/2失活突变;两者虽然都有较高的突变负荷,但PD-1抗体治疗均无效。 《新英格兰医学杂志》的案例[8]:深入研究了4名对PD-1抗体耐药的患者,发现其中最主要的原因就是JAK和B2M基因失活突变。 4 爆发进展:携带这类基因 使用PD-1抗体可能疾病大爆发 使用PD-1抗体后,不仅无效,反而帮了倒忙,导致疾病爆发进展。 美国的A.K. Singavi教授在这方面进行了深入的研究[9],他对爆发进展的定义是: ○ 接受PD-1抗体治疗后第一次复查CT,就出现了疾病进展; ○ 肿瘤大小增大了50%; ○ 肿瘤生长速度增快了2倍以上。 他一共找到了5位符合上述条件的爆发进展的患者,其中4位有足够的组织标本进行基因分析,发现:MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因(CCND1, FGF3, FGF4, FGF19)扩增,是最常见的基因变异。 随后,A.K. Singavi教授又找到了10位符合以上基因改变的癌症患者,发现: ○ 3名MDM2/MDM4扩增的患者,接受了PD-1抗体治疗,2名出现了疾病爆发进展。 […]

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维莫非尼+PX-866:双靶向抗癌,控制率86%

维莫非尼+PX-866:双靶向抗癌,控制率86%

  肿瘤细胞的生长、繁殖、侵袭和转移,受到诸多突变基因和异常激活的信号通路控制,层层叠叠、重根错节、犹如网状。因此,针对某个突变的基因或者某条异常激活的信号通路而设计的靶向药,终究是会耐药的——因为“按下葫芦,浮起瓢”,这个基因或者这条通路被阻断了,自然会有旁边其他的基因、其他的通路来代偿。 那么,为了提高疗效、推迟耐药出现、从而延长患者的生存期,针对多个基因或者多条互相关联又不重叠的信号通路的靶向药联合使用,是近年来研究的重点。 针对BRAF突变的实体瘤,目前已经有不少靶向药上市,BRAF抑制剂维莫非尼(即威罗菲尼,已在国内上市),或者BRAF抑制剂达拉菲尼联合MEK抑制剂(曲美替尼、司美替尼、卡比替尼等)。其中,BRAF抑制剂达拉菲尼联合MEK抑制剂曲美替尼,已经被美国FDA批准用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌,有效率高、副作用小、疗效持久。 近期,一个全新的PI3K抑制剂PX-886,尝试联合BRAF抑制剂维莫非尼,挑战多种BRAF突变的实体瘤。I期临床试验结果公布在权威杂志clinical cancer research上。 这个临床试验入组了24名BRAF突变的晚期实体瘤患者,其中23名为恶性黑色素瘤,1名为胃肠间质肿瘤;其中10人已经接受过其他BRAF抑制剂、MEK抑制剂治疗,疾病进展。PX-886联合维莫非尼,主要的副作用是:恶心、腹泻、关节痛、乏力、皮疹以及肝酶升高等。 24位患者中,有23位患者疗效可评价。其中7名患者肿瘤缩小超过30%,达到客观缓解;另外10名患者疾病稳定,总的疾病控制率为74%。14位未接受过其他BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗的患者,4位患者客观缓解,8位患者疾病稳定,1位疾病进展,1位患者疗效无法评价,总的疾病控制率为86%。24位患者,中位无疾病进展生存时间为6.1个月,其中之前未接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗的患者,中位无疾病进展生存时间为9.2个月。 进一步分析显示:该靶向药组合方案的疗效,与患者是否携带PTEN基因突变(PTEN蛋白表达缺失)有关。18位患者有足够的组织白片,染色了PTEN蛋白。PTEN蛋白缺失的患者有11位,治疗的有效率为36.4%;而PTEN蛋白未缺失的有7位,治疗的有效率为14.3%。 24位患者均进行了基因检测,其中16位患者为PTEN基因野生型,治疗的有效率为18.75%;而8位患者PTEN基因突变,治疗的有效率为50%——总而言之,PTEN基因缺失突变或者PTEN蛋白表达缺失,或许是该联合方案疗效较好的预测标志物。 此外,接受该联合方案治疗后,患者肿瘤组织再次穿刺分析,发现:肿瘤组织中抗癌的免疫细胞,尤其是CD8阳性T细胞数目增多,PD-L1表达提高;提示,接受该双靶向药联合治疗后,患者可能会对PD-1抑制剂敏感。   参考文献: [1]A multicenter phase I study evaluating dual PI3K and BRAF inhibition with PX-866 and vemurafenib in patients with advanced BRAF V600 mutant solid tumors. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-1807 [2]Engelman JA. Targeting PI3K signalling in cancer: opportunities, challenges and limitations. Nat Rev Cancer 2009;9(8):550-62 doi […]

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这位患者不寻常:PD-1抗体+局部处理=肿瘤完全消失!

这位患者不寻常:PD-1抗体+局部处理=肿瘤完全消失!

作者:菠菜 这是一个正能量同时可以涨知识的例子。PTEN基因的缺失可能是某些患者使用神药PD-1抗体治疗无效或者PD-1耐药的原因。 一位平滑肌肉瘤肿瘤患者,48岁,确诊后立刻手术切除了肿瘤。不幸的是,3个月后肿瘤卷土重来,她直接参加了一个月花费超过35万的临床试验,使用默沙东的PD-1抗体Keytruda,剂量10mg/kg,两周一次。 菠菜数学课堂:老外体重按照最最保守的65kg计算,一次用药650mg,一个月两次,一共1300mg,35万估计还不够。(国内患者还是建议按照正常剂量2mg/kg或者每人200mg使用,这位患者的剂量一般的土豪都负担不起。) 用药四次之后(俩月),奇迹出现了:患者全身的大部分肿瘤都缩小了,效果真不错。不过,有一处腹膜的奇葩转移瘤没有变小,还略有增大。 主治医生表示,不管它,继续用药,PD-1抗体这么牛,不怕。又过了七个月,患者全身的肿瘤基本都消失了,这个奇葩的转移瘤还在继续长大…… 主治医生也懵逼了:患者全身的肿瘤都消失了,只有这一处的转移瘤独树一帜,逍遥法外,逃避PD-1抗体的追杀。到底是药效不够还是这个转移瘤有什么免死金牌,这里面肯定TMD有问题。 于是,他们手术切除了这个转移瘤,连同患者之前切除的原发肿瘤一道进行基因测序和一堆其它的分析,查查原发肿瘤和这个奇葩转移瘤的族谱。题外话,现在测序技术这么发达,老外的技术也是跟我们国内差不多。具体有没有用也是因人而异,更得看解读这些测序数据的人。 仔细想想,这位患者实际上很难得,完美的体现了肿瘤的异质性。PD-1抗体治疗之后全身的大部分肿瘤都消失了,唯独有一个转移瘤一直在长大,那么这个转移瘤定有奇葩之处。PD-1抗体药物虽然神奇,但也仅仅使大约20%的患者的肿瘤明显缩小,还有不少的患者对PD-1抗体无效。这位患者身上同时出现了完全消失和几乎完全无效的两种肿瘤,有意思。 这位患者的基因测序使用了全外显子检测(WES),反正就是把能检测的东西都检测了一遍。测序结果显示:患者的这个转移瘤有一个重要的基因——PTEN缺失,而原发的肿瘤里面PTEN是正常的,提示PTEN缺失很可能是这个转移瘤一直在长大的原因 (George et al., 2017)。实际上,这位医生和科学家们经过各种其它的分析,也有佐证认为PTEN很可能是导致这个肿瘤对PD-1不敏感的原因。 之前你说P53、POLE,现在又来PTEN?大家肯定都知道大名鼎鼎的P53基因,它的缺失和很多肿瘤的发生都有关系。PTEN跟P53 是一路货色,是另外一个跟多种肿瘤发生有关的基因,包括胶质母细胞瘤、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等等。 如果在老鼠里面敲除了PTEN这个基因,小鼠也容易自发形成肿瘤。比如下面这个图:左边是正常的小鼠,看起来很萌很可爱吧;右边这个在造血干细胞里面特异性的敲除了PTEN,导致小鼠的骨髓细胞恶意增殖最终会形成白血病(Wey et al., 2012),它看起来很痛苦。 这位患者的例子提示:PTEN基因的缺失可能是造成这个奇葩转移瘤一直对PD-1不敏感的原因。 其实,PTEN基因的缺失和PD-1抗体效果的关系还不止如此。2016年,科学家们通过研究39名使用PD-1抗体治疗的恶黑患者发布了一个研究成果:PTEN缺失的患者使用PD-1抗体的有效率可能比较低 (Peng et al., 2016)。具体数据如下图,简单解释一些这个图:左上是肿瘤进展的患者,红色的柱子代表十位PTEN缺失的肿瘤患者,PD-1抗体治疗之后,6位患者肿瘤明显增大;蓝色的柱子代表PTEN表达正常的29位患者,PD-1抗体治疗之后只有4位患者肿瘤明显增大。 除了PTEN,还有一些其他的基因缺失或者突变可能跟PD-1抗体的疗效预测有关系:有JAK1/2和B2M突变的患者可能对PD-1抗体治疗不敏感;有POLE基因以及MSI相关的基因(MSH2,MSH6,PMS2,MLH1)突变的患者可能对PD-1抗体治疗很敏感。 具体可参考我们之前的文章:肿瘤有POLE突变?恭喜你,中大奖了!,菠菜科普 | 大肠癌患者都在说的dMMR到底是什么鬼? 科学在发展,希望有一天,我们可以有一套评价指标,直接判断患者用PD-1抗体会不会有效,这一天应该不会远。 参考文献: [1]George, S., Miao, D., Demetri, G.D., Adeegbe, D., Rodig, S.J., Shukla, S., Lipschitz, M., Amin-Mansour, A., Raut, C.P., Carter, S.L., et al. (2017). […]

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