RANKL抑制剂

北京时间11月20日百济神州宣布，国家药品监督管理局（NMPA）批准了安加维®（地舒单抗注射液）用于预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤中的骨相关事件（skeletal-related event, SREs）。 上次地舒单抗获批还是在今年的5月份，详情参见文章：全球首款RANKL抑制剂地舒单抗正式落户中国, 为骨巨细胞瘤或实体瘤骨转移患者提供新的治疗选择   没想到短短的6个月时间，地舒单抗又再次拿下新适应症。小编忍不住想为这样的“神速”点赞。其实，仔细算起来地舒单抗在国内上市还不到1年，就先后斩获了2个适应症！想必这款药一定有过人之处。   那今天就来聊聊，这款药从临床数据到作用机制都有哪些长处。   1 关键临床数据 疗效上的突破   地舒单抗在几项大型随机双盲的临床研究中（多中心，随机，双盲双模拟，阳性对照，III期临床试验），发现地舒单抗在乳腺癌、前列腺癌、肺癌等实体瘤和多发性骨髓瘤中，具有：延长患者首次发生SRE时间；降低多次SRE风险；延缓疼痛等疗效。   1 在乳腺癌中:   在这几项Ⅲ期临床试验中，最早的是在乳腺癌骨转移患者中使用。这项研究对比了地舒单抗和唑来膦酸治疗晚期乳腺癌骨转移患者的效果。 地舒单抗组与唑来磷酸组比：地舒单抗组首次发生SRE的时间延长了18%；多次SRE的风险降低了23%。     随着两组药物的周期性使用，地舒单抗组无论是在首次出现SRE时间还是在随后多次出现SRE时间上，其延长效果都越来越显著。 除此之外，地舒单抗组与唑来膦酸组比，地舒单抗组的骨转换指标降低得更明显；同时在疼痛的延缓方面，中重度疼痛的出现显著推迟3.9个月；HRQoL得到有临床意义改善的患者比例，地舒单抗组多10%。   2 在前列腺癌中:   在去势抵抗前列腺癌骨转移患者中，地舒单抗对比唑来膦酸治疗：地舒单抗组首次发生SRE的时间延长了18%；首次和多次出现SRE的风险降低了18%。     从图中我们可以清楚的看到，地舒单抗组的曲线越往后优势越明显，首次发生SRE中位时间长达20.7个月，延长了3.6个月。另外，地舒单抗组延缓疼痛恶化的时间达到了8.3个月，较唑来膦酸延长了1.4个月。 3 在肺癌亚组中:   在地舒单抗对比唑来膦酸治疗实体瘤（除乳腺癌和前列腺癌）骨转移和多发性骨髓瘤患者的随机双盲研究中，对于所有肺癌骨转移患者，地舒单抗组中位生存期OS达8.9个月，唑来膦酸组达7.7个月，地舒单抗组将中位OS显著延长了1.2个月。同时，降低死亡风险20%。地舒单抗在非小细胞肺癌骨转移患者的OS获益更为显著，中位生存期较唑来膦酸延长了1.5个月。   4 其他实体瘤和多发性骨髓瘤:   依然是这项研究中，继续对比了地舒单抗和唑来膦酸治疗实体瘤（除乳腺癌和前列腺癌）骨转移和多发性骨髓瘤患者的结果。     在实体瘤亚组中，地舒单抗组没有发生SRE的患者比例显著优于唑来膦酸组。地舒单抗组首次发生SRE的时间延长了6个月，多次SRE的风险降低了15%。 而对于预防新诊断多发性骨髓瘤中的骨相关事件（SRE），在15个月的界标时，地舒单抗组首次SRE时间优于唑来膦酸组，且地舒单抗相比唑来膦酸组中位PFS延长了近11个月。 2 关键临床数据 药物安全性可控 除了疗效优异，地舒单抗的几项关键研究中，地舒单抗的常见不良反应与唑来膦酸无明显差距。 在乳腺癌患者、前列腺癌、实体瘤患者（除去乳腺癌和前列腺癌）和多发性骨髓瘤患者中，地舒单抗组的肾脏损害，急性期反应，疼痛等相关不良反应低于唑来膦酸组。 在乳腺癌患者的研究中发现，唑来膦酸组的急性期反应发生率近乎是地舒单抗组的3倍（27.3% vs 10.4%）；唑来膦酸组的各等级肾脏不良反应发生率更高；唑来膦酸组的骨痛发生率也比地舒单抗高出5.3%。 同样的，在实体瘤的临床研究中也出现了类似的结果。 […]

咚咚平台上隔三岔五的就会出现一些骨转移的癌友，骨转移是由于原发灶肿瘤细胞转移至骨骼所导致的，是临床上令人非常头疼的难题，一般很难治愈。   下滑查看更多 1 骨转移发生率高 骨相关事件需要重视 正如我们所见，骨转移在许多癌症患者中非常常见，几乎所有癌症到了晚期都会发生骨转移，是继肺和肝以外，第三大最常见的癌症转移部位。据统计，骨转移的发病率占全身转移癌的15%～20%，仅次于肺及肝转移癌的发病率。易发生骨转移癌的恶性肿瘤包括乳腺癌，肺癌，前列腺癌等[1]。 如果不及时进行骨骼保护，这些实体瘤的转移患者将面临骨并发症的即时风险。其中最得重视的就是骨转移所导致的骨相关事件（SREs）。   骨相关事件（SREs）是指在恶性肿瘤骨转移或骨病患者中，由于疾病进展带来的一系列骨骼并发症总和，SREs是一组事件和研究终点，常用于评价治疗恶性肿瘤骨转移的疗效，包括以下四种：病理性骨折、脊髓压迫、需手术治疗或放射治疗的骨并发症（药物研究中不包括高钙血症）。   这些骨相关事件一方面会增加患者经济负担，承受更多的治疗住院费用。另一方面对患者的生存也有影响，造成患者行动不便，增加疼痛，严重的会缩短生存期，对患者情绪和生活质量带来极大的影响。 通常，如果未使用骨改良药物，在骨转移确认后的3个月内，约有30%的乳腺癌患者会出现骨并发症，约35%的肺癌患者会发生SREs。 骨转移发生率如此之高，影响如此之大，那么患者面对骨转移难题应该如何应对呢？ 2 骨转移临床诊疗共识 先来看看《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊治专家共识》。 在2010年版的《专家共识》中，恶性肿瘤发生骨转移的主要治疗目的有以下四种[2]： ○ 预防和治疗骨相关事件； ○ 减轻疼痛； ○ 保持活动和功能，提高生活质量； ○ 控制肿瘤进展，延长生存期。   临床上，针对恶性骨转移瘤治疗的总体策略是以减轻疼痛和改善生活质量为重点的姑息治疗： ○ 骨疼痛主要的治疗选择：镇痛药物，放疗以及骨转移基础治疗； ○ 多病灶骨转移主要的治疗选择：骨转移基础治疗，酌情选择全身放射性核素治疗； ○ 病理性骨折及高风险骨折的主要治疗选择：骨转移基础治疗，手术治疗或支具、外固定矫形器治疗； ○ 合并骨外转移的主要治疗选择：骨转移基础治疗，全身治疗。 3 预防骨转移骨相关事件 关键在于早发现早治疗 从现阶段来看，骨转移发生率高，对患者影响大，而目前的临床治疗重点在发生骨转后，有症状才开始治疗。而骨转后开始治疗获得的最终疗效比较有限，且病情不可逆转。那么，患者是否有办法提前预防，来降低这些可怕的骨相关事件发生率呢？ 答案是有的。 一项真实世界的调查结果显示，及时地发现骨转移，并且尽早持续地开始骨改良药治疗，可以减少SREs的发生[3]。 目前国内常用的骨改良药物就是双膦酸盐，但不佳的安全性（肾毒性，急性期反应等）限制了它的临床应用。 4 斩断骨转“恶性循环” 预防SREs 2020年7月，一款RANKL抑制剂地舒单抗在国内上市。 从作用机制来看，地舒单抗能阻断RANK与RANKL的结合（RANKL的过度表达会促进肿瘤生长和促进骨质破坏），是目前唯一一款真正意义上的骨靶向药物[4]。地舒单抗通过与RANKL结合，阻止破骨细胞的RANK信号通路的激活，打破了癌症骨转移的“恶性循环”，从而达到抑制肿瘤生长和减少骨质破坏的目的。 在既往的多期中心，随机，双盲双模拟，阳性对照，III期临床试验中发现，地舒单抗在乳腺癌、晚期去势抵抗性前列腺癌、肺癌以及其他实体瘤中具有很好的延长SREs出现时间和提高患者生活质量的作用。 ① 临床疗效方面   在乳腺癌患者中，地舒单抗组首次出现SRE时间比唑来膦酸组长，整体降低了18%的风险。在首次和随后出现SREs的时间对比中，地舒单抗组也比唑来膦酸组降低了23%的风险[5]。 在晚期去势抵抗性前列腺癌患者中，地舒单抗组 vs […]

​   目前,地舒单抗已在全国部分药房销售，DTP药房信息如下：  

2020年7月1日，中国首个且唯一RANKL抑制剂地舒单抗（商品名：安加维）正式商业上市，这是继百济神州和安进在2020年1月达成全球肿瘤战略合作后，百济神州首款正式在中国开启商业化上市的由安进公司生产的药品。 当日，北京积水潭医院骨肿瘤科主任、中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会主任委员牛晓辉教授开出了安加维（地舒单抗注射液120mg）的处方。 据悉，地舒单抗已于2019年5月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包括成人和骨骼发育成熟（定义为至少1处成熟长骨且体重≥45 kg）的青少年患者。 此外，地舒单抗用于多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移患者中骨相关事件预防的新适应症上市申请（sNDA）已于2020年4月被正式受理，目前正在药品审评中心技术审批中。   那么地舒单抗究竟为何物？ 1 地舒单抗：针对骨巨细胞瘤 不给肿瘤生长留空间 地舒单抗是一种完全人源的单克隆抗体，临床上已证实，地舒单抗对骨巨细胞瘤有良好的抑制作用，又能减少瘤细胞对骨的破坏。 与其他的实体瘤不同，骨巨细胞瘤的细胞要想在骨头上生长，就必须要有空间，然而骨的结构很紧密，没有空间留给骨巨细胞瘤，但这难不倒骨巨细胞瘤，骨巨细胞瘤会调动人体的破骨细胞破坏正常骨骼以便获得自身生长的空间。 比喻来说，就像城市更新，骨的生长平衡需要建筑队和拆迁队两个队伍，遵循先拆后建的原则。骨巨细胞瘤细胞将自己伪装‘建筑队’的成骨细胞，它可以给‘拆迁队’破骨细胞一个拆除（溶骨）指令，目的是让肿瘤扩大、生长。所以肿瘤越大，破骨越多，如果肿瘤不破骨，肿瘤就无法生长。 而地舒单抗的作用就是把‘建筑队’的指令阻断， ‘拆迁队’接收不到指令处于停工状态，自然肿瘤无处生存。 机理是理想的，关键还要看疗效。地舒单抗的获批是基于两项开放标签的试验（NCT00396879及NCT00680992）研究结果。 针对复发性、无法切除或计划的手术切除很可能会造成严重功能障碍的骨巨细胞瘤患者。在不可手术切除的患者中，地舒单抗可达到长期疾病控制，5年无进展生存（PFS）率为88%。    此外，在可手术切除的患者中，80%接受新辅助地舒单抗治疗的受试者有所改善：其中44%的受试者获得降期手术治疗、37%的受试者避免了手术[1]。 值得一提的是，由于地舒单抗能有效的抑制骨质破坏和增加骨密度，因而在其他癌种的骨转移应用上，也能脱颖而出。 2 地舒单抗：针对实体瘤 预防SRE有奇效 从理论上讲，几乎所有类型的癌症都可以扩散（转移）到骨骼。当癌细胞从其原始部位扩散到骨骼时，就发生了骨转移。只是，某些类型的癌症更可能扩散到骨骼，最常见的就是乳腺癌和前列腺癌。据报道： ● 65%-75%的转移性乳腺癌患者会发生骨转移； ● 90%转移去势抵抗前列腺癌患者会发生骨转移； ● 30%-40%的晚期肺癌患者会发生骨转移。 发生骨转移的患者会承受更多的痛苦，包括骨痛、骨折、脊髓压迫，甚至是截肢、瘫痪。若不能及时进行干预，将极大影响患者的生存时间，死亡风险也成倍地上升。 从对患者身心影响的角度来看，骨转移的危害指数是相当之高的。因此，及时地干预或尽早进行预防是患者获得更长生存期和更高生活质量的保障。 而地舒单抗早在2010年就已经获得美国FDA的批准，用于实体瘤骨转移患者的骨骼相关事件（SRE），这无疑是给患者带来更多的生存机会。 那么，地舒单抗预防骨转移患者的骨骼相关事件（SRE）的数据如何？我们一起来看看临床结果。 1 乳腺癌患者   一项纳入2046名乳腺癌骨转移患者的Ⅲ期随机试验，比较了地舒单抗和唑来膦酸在延迟或预防SRE的差异。 结果显示：与唑来膦酸相比，地舒单抗降低骨相关事件风险18%。唑来膦酸组SRE的中位时间为26.4个月，地舒单抗组尚未达到[2]。 2 前列腺癌患者   临床纳入1904名去势抵抗性前列腺癌患者，对比了地舒单抗与唑来膦酸对去势抵抗性前列腺癌骨转移患者的SRE预防作用。 结果显示：地舒单抗的SRE的中位时间为20.7个月，而唑来膦酸为17.1个月[3]。   3 肺癌及其他实体瘤患者   研究纳入1597名患者，其中包括最常见的肺癌，其占比高达49%。研究比较了地舒单抗和唑来膦酸对晚期癌症骨转移患者（不包括乳腺癌和前列腺癌）SRE的延迟或预防作用。 结果显示：地舒单抗的SRE中位时间为21.4个月，唑来膦酸为15.4个月，地舒单抗显著延迟骨并发症出现时间达6个月[4]。   从这些研究结果来看，地舒单抗在延迟和预防骨转移上有广阔前景和深厚的潜力，并且效果优于唑来膦酸。 3 地舒单抗：用药安全，给药方便 地舒单抗，作为目前唯一一款骨靶向药，除了疗效优异，在安全性方面和给药方式上同样有可圈可点的地方。 […]