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全新免疫治疗TCR疗法登场!攻克难治肿瘤,有效率大幅提升,创造癌症诊疗新希望!

全新免疫治疗TCR疗法登场!攻克难治肿瘤,有效率大幅提升,创造癌症诊疗新希望!

2022年1月25日,FDA批准了tebentafusp(商品名Kimmtrak)用于HLA-A*02:01阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素患者[1]。Tebentafusp也凭借本次获批,成为首个获批用于转移性葡萄膜黑色素瘤的药物。 葡萄膜黑色素瘤是黑色素瘤的一种,长在眼睛的葡萄膜(包括虹膜、睫状体和脉络膜)上。在黑色素瘤中,葡萄膜黑色素瘤算是少见的一种,仅占不到5%[2]。但在眼部恶性肿瘤里,它是全球最常见和中国第二常见的眼部恶性肿瘤。 近些年来,免疫治疗的发展大大改善了黑色素瘤患者的预后,但葡萄膜黑色素瘤却是个例外。葡萄膜黑色素瘤与一般的皮肤黑色素瘤有着不同的驱动基因和免疫微环境。 在葡萄膜黑色素瘤中,可靶向的BRAF突变较少,靶向治疗的应用受到限制。而且葡萄膜黑色素瘤的TMB几乎是所有癌症中最低的,PD-1治疗效果很差,客观缓解率只有3.6%[3]。这些因素使得葡萄膜黑色素瘤的预后很差,1年生存率只有50%左右。 不过葡萄膜黑色素瘤会高水平表达黑色素瘤相关ME20抗原,这一抗原会被HLA呈递到细胞表面,可供T细胞识别。 Tebentafusp就是针对这一抗原开发的药物。它是一个双特异性抗体,一端靶向被HLA-A*02:01呈递的ME20抗原片段,另一端则靶向T细胞表面的CD3分子,把T细胞拉过来的同时也能通过CD3激活T细胞[4]。 在tebentafusp本次获批所依据的临床试验中,研究人员一共招募了378名HLA-A*02:01阳性的未经治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者,其中: ● 252人进入实验组,接受tebentafusp治疗,按剂量递增方式给药:第1天给20mg,第8天给30mg,之后每隔一周给68mg。这样的给药方式有助于控制tebentafusp的不良反应; ● 126位患者进入了对照组。由于转移性葡萄膜黑色素瘤没有标准的治疗方法,对照组患者的治疗方案由研究人员选择。82%的对照组患者使用了派姆单抗,13%使用了伊匹单抗,还有6%接受了达卡巴嗪治疗。 研究中,tebentafusp组的客观缓解率为9%,对照组为5%,都不高。两组的中位缓解持续时间也相似,分别为9.9个月和9.7个月。但tebentafusp组的疾病控制率达46%,显著高于对照组的27%。 这也使得tebentafusp的无进展生存获益十分显著。6个月时,tebentafusp组的无进展生存率为31%,对照组只有19%。Tebentafusp让患者病情进展或死亡的风险降低了27%。 截止第一次中期分析时,试验中共有150位患者死亡,其中tebentafusp组87人,对照组63人。两组患者的1年生存率分别为73%和59%,预计中位总生存期分别为21.7个月和16.0个月。相比对照组,tebentafusp的治疗让患者死亡风险降低了49%。 Tebentafusp组的总生存期显著高于对照组 在tebentafusp组中,最常见治疗相关不良反应是发热、寒颤、低血压等细胞因子相关的不良事件,和皮疹、瘙痒、红斑等皮肤相关不良事件。Tebentafusp组和对照组分别有44%和17%的患者出现了3级或4级较为严重的治疗相关不良反应,2%和5%的患者因不良反应终止治疗,无人因不良反应死亡。 另外,tebentafusp组大部分的不良反应都发生在治疗的前4周,之后不良反应的发生率和严重程度都逐渐下降。在开始治疗3周后,大部分患者都可以通过门诊治疗。 对于tebentafusp的本次获批,黑色素瘤研究基金会首席执行官Kyleigh LiPira总结道:“到目前为止,就不存在针对转移性葡萄膜黑色素瘤患者的有效治疗选择。Kimmtrak的批准不仅代表了一种新疗法,而且对被诊断出这一致命眼癌的患者和家庭来说也是一个新的希望” 参考文献: [1]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tebentafusp-tebn-unresectable-or-metastatic-uveal-melanoma [2]. Jager M J,Shields C L, Cebulla C M, et al. Uveal melanoma[J]. Nature reviews Diseaseprimers, 2020, 6(1): 1-25. [3]. Algazi A P, TsaiK K, Shoushtari A N, et al. Clinical outcomes in […]

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新药把癌细胞和T细胞拉在一起:肿瘤灰飞烟灭

新药把癌细胞和T细胞拉在一起:肿瘤灰飞烟灭

恶性黑色素瘤,原本是一种非常难治的软组织肿瘤,在靶向药和免疫检查点抑制剂上市之前,晚期恶性黑色素瘤的中位生存期只有1年左右,5年生存率徘徊在10%-15%。 不过,随着BRAF抑制剂、MEK抑制剂的上市,BRAF突变的恶性黑色素瘤迎来了生存期大幅度延长。更重要的是,随着CLTA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体、溶瘤病毒T-VEC等免疫治疗轮番上市,恶性黑色素瘤迎来了治愈率上的历史性突破——双免疫治疗,甚至可以将绝大多数恶性黑色素瘤患者的5年生存率从10-15%提高到40-50%。 不过,即使是恶性黑色素瘤,也是几家欢乐几家愁。免疫检查点抑制剂疗效很好的恶性黑色素瘤,主要指的是皮肤型恶黑,这一亚型在欧美国家最为常见;然而,国内恶黑患者却主要以肢端型和黏膜型为主。 黏膜型恶黑,对免疫检查点抑制剂疗效偏差,有效率低、疗效维持时间短。黏膜型恶黑里面,最惊悚、最难治的病人之一是直接长在眼睛里的“葡萄膜恶性黑色素瘤”(病友的图片可能会引起绝大多数人的生理不适,这里就省略了)。 在欧美国家,葡萄膜恶黑是眼球内原发肿瘤里发病率最高的一种癌症。在中国,葡萄膜恶黑,是仅次于视神经母细胞瘤的发病率排名第二位的眼球内原发癌症。 葡萄膜恶性黑色素瘤,极端难治,甚至连双免疫治疗,都很难撼动。日前,JCO杂志就公布了一项双免疫治疗(O药联合Y药)治疗晚期葡萄膜恶黑的2期临床试验数据:   52名患者入组,接受双免疫治疗后,客观有效率只有11.5%(双免疫治疗用于晚期皮肤型恶黑的有效率接近60%),中位总生存期只有12.7个月,1年的生存率为51.9%。 化疗不行、靶向药不行、甚至双免疫治疗也不太灵,那么这种病还有没有解药呢? 天无绝人之路,正在如火如荼召开的美国癌症研究协会2021年会上,有一款设计别致、构思精巧的新药宣布了成功的3期临床试验数据,闪亮登场,创造历史。这个药物就是tebentafusp。 在介绍临床试验数据之前,先来简单介绍一下这款新药的抗癌原理。大家都知道T细胞一旦被肿瘤抗原所激活,就会跑去杀癌,是人体内天然存在的最勇猛的抗癌斗士。这款药的精髓就是恰到好处的识别出癌细胞,并且一只手拽紧癌细胞,然后把它拉到抗癌的T细胞跟前,然后“坐山观虎斗”/静静地看着T细胞一点点把癌细胞吞噬干净。 说的专业一点(这个专业版,看不懂的病友,可以直接跳过),这款药由两个部分组成,一个部分是能特异性识别出癌细胞上特定抗原的T细胞受体,另一个部分是能特异性激活T细胞活性的CD3片段,将这两个部分直接融合在一起,产生一个新颖而期待的融合蛋白,这就是一类抗癌原理全新的药物了。 这类药物中的第一个,就是tebentafusp,它识别的癌细胞抗原是葡萄膜恶性黑色素瘤上广泛存在的gp100。如果把这个片段改成识别其他靶点的T细胞受体,那么这一类药物,就举一反三,还可以制造出更多,我们也期待会有更多类似抗癌药出现。下图展示了这类药物的示意图:还是那句话,用一个药物,就把癌细胞直接和抗癌的T细胞紧紧地拉在了一起,然后看它们格斗。 言归正传,来分享一下这个成功的三期临床试验的数据。378名晚期初治的葡萄膜恶性黑色素瘤患者入组,2:1分组: 实验组接受新药tebentafusp治疗; 对照组由主管医生自由选择他认为已经上市的药物里最有效的药物(PD-1抗体、CTLA-4抗体、化疗,随便选)。 结果显示:实验组相比于对照组,生存率明显提高,1年生存率从57.5%提高到了73.2%,死亡风险下降了49%,几乎砍半。 常见的不良反应包括:发热、皮疹、瘙痒,只有不足4%的患者由于副作用不能耐受而提前停药,未发生任何因为不良反应导致的患者死亡。 这样一款生存期明显延长、副作用轻微、抗癌原理全新的药物,预计很快将在欧美获批上市。同时,基于类似的原理,会在其他实体瘤中开发出越来越多的类似药物。 参考文献: [1]. Tebentafusp:T Cell Redirection for the Treatment of Metastatic Uveal Melanoma. Cancers(Basel) 2019 Jul 11;11(7):971.  doi:10.3390/cancers11070971. [2]. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9325/presentation/5133 [3]. NivolumabPlus Ipilimumab for Treatment-Naïve Metastatic Uveal Melanoma: An Open-Label,Multicenter, Phase II Trial by the Spanish Multidisciplinary […]

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突破认知:4种新型免疫药物“出山”,PK传统PD-1,未来可期!

突破认知:4种新型免疫药物“出山”,PK传统PD-1,未来可期!

自问世以来,免疫治疗已在多个肿瘤治疗领域取得了突破性进展,以PD-1等为代表的免疫检查点抑制剂更是掀起了免疫治疗的风潮,改变了肿瘤治疗的格局。 显然,肿瘤治疗的有效性是患者与医生最关心的问题,PD-1等免疫治疗同样也面临着耐药等问题的挑战。因此,基础和临床都不约而同地跳出现有的免疫治疗框架,聚焦到 “全新理论+全新设计+全新数据”的免疫治疗药物上。现在就由咚咚SOT团队来给大家汇总一下最近新鲜出炉的四种新型免疫药物。 从内部阻断PD-1信号,双特异抗体招募磷酸酶比传统PD-1抗体效果更佳 一直以来大家对PD-1信号通路的理解是:PD-1在配体PD-L1或PD-L2的结合下胞内段特定酪氨酸发生磷酸化,进而招募下游分子抑制免疫细胞的功能。而基于此设计的PD-1/PD-L1阻断抗体都是致力于阻断二者之间的结合,从而恢复免疫细胞的抗肿瘤活性。 近期,斯坦福大学医学院的K. Christopher Garcia团队在《自然》发表了题为Immune receptor inhibition through enforced phosphatase recruitment的最新研究表明,在没有配体的结合下PD-1胞内段仍有部分磷酸化并且对免疫细胞有抑制作用。由于不依赖配体的结合,传统的PD-1抗体并不能完全解除PD-1对免疫细胞的抑制。 CD45是细胞表面一种酪氨酸磷酸酶,能够去除包括PD-1在内的多数受体的磷酸化。因此研究人员设计了一种可与CD45和PD-1胞外结构域结合的异质双特异性双价抗体(RIPR-PD1),将细胞内的PD-1和CD45拉到一起,这种情况下CD45能够使PD-1胞内酪氨酸去磷酸化从而阻断下游信号传递。他们在肺癌和结肠癌模型小鼠中也证明了RIPR-PD-1可以增加T细胞活性,并抑制肿瘤进展,并且治疗效果明显优于传统PD-1抗体。 RIPR方法相对传统阻断抗体更直接地抑制受体下游信号,能够作为多种激酶特异性受体抑制的工具,为多种疾病的治疗开辟新的方向。 RIPR-PD-1工作原理示意图及其抑制小鼠肿瘤大小和CD4+T细胞衰竭 癌症环境免疫疗法,靶向TGF-β在CD4+T细胞上“老路开新花” 癌症的治疗策略,一方面是直接杀死癌细胞的癌症疗法,包括化疗、靶向疗法、免疫检查点疗法(例如PD-1抗体等),虽然对某些患者有效,但是仍有大部分患者发生获得性耐药;另一方面是针对肿瘤微环境,包括促进肿瘤生长的血管;不过,抑制血管内皮生长因子等药物(例如贝伐珠单抗)的临床获益有限。 近日美国纪念斯隆凯特琳癌症研究中心的免疫学家李铭教授在《自然》上发表了题为Caner immunotherapy via targeted TGF-β signaling blockade in TH Cells的研究结果,他们发现特异性抑制CD4 T细胞的TGF-β信号通路能够诱导肿瘤微环境的血管重构,进而导致肿瘤微环境低氧和肿瘤细胞的死亡。 借助蛋白质工程技术,研究人员制备了具有CD4和TGF-β特异性的双特异性抗体4T-Trap。4T-Trap能够选择性地抑制肿瘤引流淋巴结中辅助性T细胞内的TGF-β信号传导,促进组织愈合以及血管系统的重构,并进一步导致缺乏血管组织区域内的癌细胞因缺氧而死亡,与EGFR抑制剂联用能更加有效阻止癌症的进展。 4T-Trap是一种新型癌症环境免疫疗法,有望对现有癌症免疫疗法做有力的补充。目前,李铭教授正在联合纪念斯隆•凯特琳纪念癌症中心的医生们,共同将这项研究推向临床。 4T-Trap与EGFR抑制剂联用显著形成低氧、肿瘤细胞死亡和血管生成抑制的肿瘤微环境;小鼠肿瘤负荷减少且生存期延长 PD-1糖基化的专一性抗体STM418,发挥高效抗肿瘤免疫 PD-1/PD-L1抗体免疫检查点的免疫治疗是癌症治疗的重大突破。然而目前仍有大量患者对临床使用的PD-1抗体无响应,而这背后的原因仍不完全明确。为了增强PD-1抗体的癌症治疗效果,研究人员也在不断尝试开发新型PD-1抗体。 借助糖蛋白染色法和质谱仪分析,来自台湾的洪明奇团队发现体内T细胞上的PD-1存在广泛的糖基化,当T细胞活化时糖基化会随之发生形态和强度的改变。他们进一步发现PD-1与配体PD-L1的相互作用依赖糖基化修饰。 因此,该研究团队针对PD-1糖基化位点,与STCUBE Inc.合作开发了具专一性的抗体——STM418。 相较于目前临床使用的PD-1抗体如nivolumab和pembrolizumab,STM418对PD-1的结合力高出3至4倍,并在人源化三阴乳腺癌小鼠模型中获得增强抗肿瘤免疫治疗的效果,具有高度的临床潜力。这一研究为PD-1糖基化的功能与意义提供了相当重要的新见解,并为开发糖基化PD-1作为新靶点以促进癌症免疫疗法的策略提供了理论依据。 相较nivolumab和pembrolizumab,STM418治疗三阴性乳腺癌小鼠,肿瘤重量减小、CD8+T细胞功能增强以及生存期延长均更显著 全新抗癌药——双特异性抗体Tebentafusp,大型三期临床试验死亡风险降低49% 11月23日,美国Immunocore公司宣布其创新性免疫药物Tebentafusp的Ⅲ期试验IMCgp100-102取得了不错的结果。 该临床试验招募了378例晚期葡萄膜黑色素瘤患者,以2:1的比例分为了两组:第一组接受tebentafusp治疗;另一组由研究人员选择其他疗法进行治疗(mUM目前缺乏可用的获批疗法),包括:82%K药,12%Y药,6%化疗。 尽管目前的研究数据尚未完全成熟,但研究人员估计目前Tebentafusp组的一年生存率高达73%,优于其他疗法组的58%。风险比率HR是对照组的0.51倍,即降低了死亡风险49%。 Tebentafusp是一种新型双特异性蛋白,由融合到抗CD3免疫效应结构域的可溶性T细胞受体组成。它专门针对gp100(一种表达在黑素细胞和黑素瘤细胞中的抗原),可募集和激活T细胞识别和杀死肿瘤。Tebentafusp的工作原理像一个“双面胶”,一方面牢牢抓住肿瘤细胞,另一方面特异性地结合T细胞。 更有意思的是,Tebentafusp不需要T细胞特异性识别肿瘤细胞,就可以招募更多活化的细胞。PD-1只能通过激活肿瘤特异性的T细胞,而Tebentafusp却可以抓住任何活化的T细胞。 Immunocore公司首席执行官Bahija Jallal称,如果获得批准,tebentafusp将成为40年来首个提高整体生存率的新疗法,并特别用于治疗转移性葡萄膜黑色素瘤,这种疾病的生存率很低,迫切需要新的疗法。 左为Tebentafusp结构图:头部识别肿瘤细胞表面,尾部通过CD3以募集和激活T细胞;右为工作原理图:Tebentafusp连接肿瘤(紫红)和T细胞(蓝),T细胞内部溶解性颗粒进入肿瘤细胞内部 参考文献: [1]. Fernandes RA, Su L, Nishiga […]

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突破PD-1盲区,这个新药有望解决这类癌症40年“顽固”难题

突破PD-1盲区,这个新药有望解决这类癌症40年“顽固”难题

全新的免疫疗法-Tebentafusp,有望攻克持续近40年的癌症难题,大型三期临床试验初步数据出炉,死亡风险降低49%!   今天,我们来说说这个全新的抗癌药-Tebentafusp。这不仅是一堆“看似毫无逻辑”的字母,它可能代表着肿瘤免疫治疗未来的发展方向。   毫无疑问,以PD-1抗体为代表的肿瘤免疫治疗是过去十几年,癌症治疗领域最大的突破。实际上,PD-1抗体不仅直接提供了药物,更为癌症治疗打开了一扇大门,让我们意识到:通过调节免疫系统来治疗癌症。   而调节免疫系统的方式有很多种,PD-1只不过是目前最成功的的一种,还有多种免疫治疗手段(CAR-T/TIL/TCR-T等),还在持续探索中。   就在前天,免疫治疗领域再传佳音:11月23日,美国Immunocore公司宣布其创新性免疫药物Tebentafusp的Ⅲ期试验取得中期积极结果,晚期葡萄膜黑色素瘤患者死亡风险降低49%。   必须一提的是,葡萄膜黑色素瘤是极度难治的癌症类型,近40年来没有重大进展;同时,目前风头正盛的PD-1类药物,对这类患者的有效率基本是个位数。   也就是说:Tebentafusp作为免疫治疗的“后浪”,通过大规模三期临床试验,可能达到了目前PD-1无法企及的高度。那对于其它癌症类型,我们也非常期待Tebentafusp的优异表现。   Tebentafusp突破mUM患者生存期瓶颈,1年OS高达73% 为了验证tebentafusp的疗效,临床医生进行了一个代号为IMCgp100-102的三期临床试验,招募了378例已无法治疗的mUM患者,以2:1的比例被分为了两组: ○ 第一组接受tebentafusp治疗; ○ 另一组由研究人员选择其他疗法进行治疗(mUM目前缺乏可用的获批疗法),包括:82%K药,12%Y药,6%化疗。 尽管,目前的研究数据尚未完全成熟,但研究人员估计目前Tebentafusp组的一年生存率高达73%,优于其他疗法组的58%。风险比率HR是对照组的0.51倍,即降低了死亡风险49%。同时,该结果和之前的Ⅱ期研究中观察到的延长OS的疗效是一致的。 Tebentafusp:双特异性的结构设计 Tebentafusp的工作原理跟之前报道的免疫治疗药物都不太一样,它其实是一个双特异性抗体,具体结构如下:   头部:是一个改造的TCR,可以特异性的识别肿瘤细胞表面的抗原(gp100),据说亲和力是普通抗体的9倍; 尾巴:是一个抗CD3 scFv部分,可以募集和激活T细胞   所以,Tebentafusp有点像一个“双面胶”,一方面牢牢抓住肿瘤细胞,另一方面特异性的结合T细胞。这样,就直接把肿瘤细胞和T细胞拉到了一起。 更有意思的是,Tebentafusp不需要T细胞特异性识别肿瘤细胞,可以招募更多活化的细胞。这一点,是跟PD-1不一样的,PD-1只能通过激活肿瘤特异性的T细胞(可能只占1%,甚至更少),Tebentafusp却可以抓住任何活化的T细胞(估算为50%吧)。   下面是Immunocore公司制作的Tebentafusp的工作原理,有能力的病友可以看一下。     打破过去免疫抗体药物的局限性,有望将识别靶点从10%提高到90% 我们都知道国内已上市的PD-1/L1疗法的药物已经有了8款,而且8款免疫药物无论是单药使用,还是各种组合疗法的使用,都是喜报频出。 但不可否认的是,在大部分PD-L1表达阴性人群中,使用PD-1/L1药物是很难获益的。拥有特殊设计的TCR-T疗法则有望解决这个难题。 Immunocore的研究者表示,TCR-T技术将有望突破免疫学上的“冷肿瘤”。所谓“冷肿瘤”可以简单的理解为没有或者少有浸润淋巴细胞的肿瘤,即肿瘤没有免疫原性,使用PD-1/L1药物的有效率可能很低,疗效不佳。 经过特异性设计的TCR-T疗法,通过一系列的分子结构设计,实现对各种癌细胞的特异性识别,这将突破过去免疫抗体的适用局限性,未来将有望实现靶点识别从10%到90%的飞跃。 相信这次TCR-T疗法打破转移性葡萄膜黑色素瘤mUM生存率,为患者赢得更长生存期,不仅仅是让迟迟没有关键临床验证的免疫新疗法有了强有力的支撑,更是未来这项免疫新疗法广大前景的开端。我们非常期待更多的免疫新疗法出现,造福患者。 参考文献: [1]. https://www.immunocore.com/news/immunocores-tebentafusp-demonstrates-superior-overall-survival-compared-investigators-choice-phase-3-clinical-trial-patients-pre [2]. Damato BE,Dukes J, Goodall H, Carvajal RD. Tebentafusp: T Cell Redirection for […]

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