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收藏!这么多致癌基因突变都可能会遗传,导致子女患癌风险升高

收藏!这么多致癌基因突变都可能会遗传,导致子女患癌风险升高

  癌症是一种由于基因突变导致细胞不受控制地分裂、增殖而引起的疾病。 在人体细胞中,绝大多数都有一个叫做细胞核的结构,里面有由基因组成的23对染色体。人类的活动、行为、生长、发育、健康和疾病等,都受到基因的操纵和调控。人体内的基因大约有20000-25000个。   癌症的发生,正是由于细胞核中的一个或多个基因出现了突变,进而导致细胞癌变,最终引发癌症。这些导致癌症的基因突变大多数是由后天环境因素引起,如吸烟、饮酒、辐射等;但也有一部分来自先天遗传。   图片来源:123RF 后天因素导致的基因突变,常被称为获得性基因突变,通常不会遗传给子女。而由父母遗传给子女的基因突变,常被称为遗传性基因突变,这种类型的突变往往具有遗传性,可以由父母遗传给子女,再由子女遗传给下一代。   研究发现,大约有5%-10%的癌症,是由遗传的基因突变直接导致的。那遗传了哪些基因突变,有可能会导致癌症呢?我们根据现有研究,整理了部分已确认的、可进行检测的遗传基因突变,希望可以帮大家更好地认识癌症。 BRCA1和BRCA2基因 BRCA1和BRCA2是两种常被人提及的乳腺癌易感基因。研究人员发现,大约有5%-10%的乳腺癌是由某种遗传性基因突变引起的。   如果BRCA1或BRCA2两种基因发生突变,可显著增加乳腺癌发病风险。研究人员估计,如果遗传了其中任何一种基因突变的女性,80岁之前患乳腺癌的风险将高达70%。如果男性遗传了BRCA2基因突变,也会增加乳腺癌风险。   遗传了BRCA1和BRCA2基因突变,还可增加卵巢癌风险。研究人员分析,大约有5%-15%的卵巢癌患者,都有至少一种BRCA基因突变。   此外,遗传了BRCA2基因突变还会增加男性患前列腺癌的风险。而遗传了BRCA1基因突变是否会增加前列腺癌风险,目前研究仍未确定。研究人员也正在开展更多研究,以明确是否会增加前列腺癌风险。   图片来源:123RF TP53基因 TP53基因通常控制细胞分裂的时间,是一肿瘤抑制基因。遗传了TP53基因突变可引发利弗劳梅尼综合症(Li-Fraumeni),进而增加乳腺癌风险。 PTEN基因 PTEN基因同样属于肿瘤抑制基因,如果遗传了该基因突变,可导致多发性错构瘤综合征(Cowden’s syndrome),进而增加乳腺癌和卵巢癌风险。 PALB2基因 2020年,一项发表于《癌症》(Cancer)、纳入了2万多名中国女性的研究发现,PALB2基因突变可增加中国女性、尤其≤30岁人群的乳腺癌风险。 图片来源:123RF MLH1、MSH2、MSH6和PMS2基因 遗传了MLH1、MSH2、MSH6和PMS2基因突变,可导致林奇综合征(Lynch syndrome),进而增加多种类型癌症风险,包括结直肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌等。   研究发现,在全部结直肠癌患者中,虽然与林奇综合征相关的比例很小,只有约3%,但是有70%-90%的林奇综合征患者,会发展成结直肠癌。在卵巢癌患者中,约有2%与林奇综合征相关,但10%-12%的女性林奇综合征患者,会发展为卵巢癌。在一般人群中,大约2%的女性会在其一生中患子宫内膜癌,但在患有林奇综合征的女性中,40%-60%的患者会患子宫内膜癌。   此外,还有研究发现,林奇综合征与男性前列腺癌风险升高相关。 APC基因 遗传了APC基因突变可导致家族性腺瘤性息肉病(FAP),进而增加结直肠癌风险。有研究发现,大约1%的结直肠癌与家族性腺瘤性息肉病相关。年轻时,一个有突变的APC基因,可导致数百个非癌性(良性)息肉在肠道中发育。如果不及时治疗,几乎所有家族性腺瘤性息肉病患者将在40多岁时患上结直肠癌。   图片来源:123RF MYH基因 遗传了MYH基因突变可导致MYH相关息肉病(MAP),进而增加结直肠癌风险。研究发现,MYH相关息肉病患者,在50岁之前就有可能患上结直肠癌。 BMPR1A和SMAD4基因 遗传了BMPR1A和SMAD4基因突变,可导致幼年型息肉病综合征(JPS),该疾病也是结直肠癌的风险因素。 STK11基因 如果遗传了STK11基因突变可导致Peutz-Jeghers综合征(Peutz-Jeghers’s syndrome,PJS),又称家族性黏膜皮肤色素沉着胃肠道息肉病,简称黑斑息肉综合征,该疾病也可增加结直肠癌发病风险。 图片来源:123RF VHL基因 VHL基因突变可引起一种名为Von Hippel Lindau综合征的罕见遗传性疾病,进而出现肾囊肿,可增加透明细胞肾细胞癌(CCRCC)风险。此外,VHL基因突变还会增加大脑、脊柱、胰腺、眼睛和内耳发生癌症的风险。 TSC1和TSC2基因 TSC1和TSC2基因突变,可引起结节性硬化(TS),可导致皮肤、大脑和心脏问题,以及肾脏疾病。有研究发现,结节性硬化患者发生肾囊肿和乳头状肾癌的风险会增加。 FLCN基因 FLCN基因是一种肿瘤抑制基因,如果遗传了该基因突变可引起Birt […]

半夏
振奋丨众癌之王胰腺癌可通过曲美替尼联合帕博西尼治疗

振奋丨众癌之王胰腺癌可通过曲美替尼联合帕博西尼治疗

肿瘤的靶向治疗在现在仍然占据非常主流的位置,很多时候我们进行基因测序就是想明确是否有靶向治疗的机会。但对于存在KRAS等基因突变的患者,使用下游的MEK抑制剂等阻断往往效果令人失望。 但希望总是有的—— 研究发现,细胞周期蛋白(CDK4/6)和MEK信号通路有一定关联,这两个信号通路通常共同发生变化,为此研究者想到了将同时阻断两个信号通路的药物一起来用。 今天的主角是针对CDK4/6通路的帕博西尼和MEK通路的曲美替尼。癌度带大家一起来目睹它们的神奇力量。 一、实证,多种实体肿瘤组合用药有奇效 胰腺癌、胆管癌患者经常会发现存在CDKN2A基因变异,但使用针对性的靶向药物帕博西尼时,几乎没有什么有意义的治疗应答率。胆管癌往往10周之内就出现进展,而胰腺癌则是16周就出现进展。 既然发现MEK信号通路与CDK4/6信号通路有相互关联。那么咱们就联合用药来看看。这一研究入组了9名恶性肿瘤患者。 患者的中位年龄为65岁,主要为6名胰腺癌,大肠腺癌、胃肠道间质瘤和横纹肌肉瘤各1名。所有这些患者中,激活CDK4/6信号通路的变异为CDKN2A或CDKN2B基因突变。而激活MEK信号通路的基因突变包含BRAF基因和KRAS基因,其中7个患者存在KRAS基因激活突变。 其中还有5个患者有TP53基因突变,鉴于这个基因的无药可以用,暂时不管它。 患者整体的用药剂量如下(比批准的用药剂量要低),治疗耐受性良好,未出现严重不良事件: 帕博西尼每天一次,每次75毫克。用药三周后,停药一周。 曲美替尼每天1毫克。 图1 CDK和MEK两种基因靶向药物治疗多种实体瘤的疗效情况 如上图所示,通过将帕博西尼和曲美替尼联合使用,这9个晚期实体瘤患者有2个病灶显著缩小,达到了部分缓解。这两个达到部分缓解的胰腺癌患者的无进展生存期达到了9.2个月和17.5个月。另外3个患者达到了大于6个月的病情稳定。因此这一用药组合的让5个患者受益,疾病控制率达56%。 胰腺癌被称之为众癌之王,KRAS突变概率较高,无药可用。在这一研究里的6个胰腺癌患者,有33%达到了临床部分缓解。最为重要的是一个胰腺癌可以达到17.5个月的病情无进展,这简直是奇迹。 在这些患者中,有三个患者还使用了其他药物。一个胰腺癌患者使用贝伐单抗以及曲美替尼联合帕博西尼的治疗。另外两名BRAF基因V600E的患者另外接受了达拉非尼的治疗。一名胃肠道间质瘤使用达拉非尼联合曲美替尼治疗无效之后(获益6个月),再次加上帕博西尼后无进展生存期延长了一年。 图2 曲美替尼联合帕博西尼治疗胰腺癌疗效惊人 上图是一个86岁的女性胰腺癌患者,她最初接受了吉西他滨联合白蛋白紫杉醇的治疗,病情进展之后使用曲美替尼联合帕博西尼的治疗。 这个患者之所以这样用药是因为基因检测发现有KRAS基因Q61H突变、CDKN2A/B基因缺失突变。这种用药组合显示了疗效,肿瘤病灶缩小29%,维持临床缓解状态达到了9个月。 这个案例让我们也开始能接受或建议胰腺癌患者可以进行基因检测,来明确可能的突变是否能用帕博西尼和曲美替尼的靶向药物组合。 二、启示,靶向药物有效,但我们可以要求更多一点 这一个包含数量不多的临床研究真是让人振奋,尤其是这种用药组合竟然解决了胰腺癌。也回答了大家疑惑的问题,胰腺癌患者基因检测有什么意义? 图3 晚期实体肿瘤CDK和MEK两条信号通路打击示意图 如上图所示,由于肿瘤信号通路的复杂和关联,针对一条通路的一个基因进行打击往往无益处。在这一研究里,同时具有CDK4/6和MEK信号通路改变的晚期肿瘤,有很大部分患者可以收益于曲美替尼联合帕博西尼的治疗。尽管这个研究样本数少,但结果是证实了的。尤其是对晚期基因突变散乱的胰腺癌患者。 其次我们知道靶向药物治疗期间,穿插化疗来延缓耐药的作用。如果使用帕博西尼联合曲美替尼治疗部分胰腺癌等有效果,在治疗期间穿插化疗,是否可以让患者获益更好,这个问题也值得思考。 当然如果有明确的结论,对广大患者来说会非常有帮助。   参考文献: Shumei Kato,et al.,Concomitant MEK and Cyclin Gene Alterations: Implications for Response to Targeted Therapeutics, Clin Cancer Res. 2021 Jan 20  

半夏
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