trastuzumab

继2022年3月21日，阿斯利康/第一三共的新一代抗体偶联药物（ADC）Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）的国内上市申请获NMPA受理，2022年4月12日根据CDE官网显示，DS-8201已正式获得突破性疗法认证，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。 这意味着DS-8201在国内的上市申请有望获得优先审评的资格，其上市进度将大幅加快，以确保国内HER2阳性晚期乳腺癌患者同样能尽早从DS-8201的治疗中获益。 01 精准打击乳癌细胞 保底入脑多效合一 此次DS-8201获得NMPA突破性疗法的新适应症，主要基于DESTINY-Breast01、03等研究取得的积极结果，相关研究结果接力刊登在国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。 DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。 2020SABCS大会上公布的数据显示，截止2020年6月8日的数据，中位随访20.5个月，37名患者（20.1％）仍在接受治疗。中位DoR为20.8 个月；mPFS为19.4个月（95％CI，14.1 mo-NE）；确认的ORR为61.4%（12个CR），DCR为97.3％（95％CI，93.8-99.1）; 12个月OS率为85％（95％CI，79％-90％），在18个月OS率为74％（95％CI，67％-80％）。初步的mOS为24.6个月（估计为35％的成熟度）。 DS8201的安全性与先前报道的相似。经过9个月的随访，仅报告了3例新的DS-8201相关性间质性肺病（ILD）。 2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。 DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS-8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 共有524名参与者以1:1的比例随机接受每3周 5.4mg/kg的DS-8201（n = 261）或每3周3.6 mg/kg 的 T-DM1（n=263）。他们根据激素受体状态、既往用帕妥珠单抗 (Perjeta) 治疗和内脏疾病史进行分层。该试验的主要终点是每个BICR的 PFS，一个关键的次要终点是OS。其他次要终点包括每个BICR和研究者的ORR、BICR 评估的缓解持续时间、研究者评估的PFS和安全性。 DS-8201的中位随访时间为16.2个月，T-DM1的中位随访时间为15.3个月。在所有治疗组中，参与者的中位年龄为54.3岁，99.6%是女性，大多数来自亚洲，并且每个免疫组织化学的HER2状态为3+。此外，研究组59.0%和对照组66.5%的 ECOG体能状态为0，分别有50.2%和51.0%的患者激素受体呈阳性。DS-8201组23.8%的患者有脑转移，而T-DM1组的患者为19.8%；分别有 70.5%和70.3%有内脏疾病。 在 2021 年 ESMO 大会期间提交的试验数据显示，研究者评估的DS-8201的PFS为25.1个月（95% CI，22.1–NE），而T-DM1为7.2个月（95% CI，6.8-8.3）（HR，0.27）；研究组或对照组均未达到中位OS（HR，0.56；95% CI，0.36-0.86；P = .007172）。DS-8201对比T-DM1降低HER2阳性转移性乳腺癌患者进展或死亡风险72% ！（95% CI，0.20-0.35；P = 6.5 x 10-24） 此外，DS-8201确认的ORR为79.7%（95% CI，74.3%-84.4%），而T-DM1为34.2%（95% CI，28.5%-40.3%）（P< .0001）。在对DS8201有反应的患者中，16.1%达到完全反应，63.6%达到部分反应，16.9%病情稳定，1.1%出现疾病进展。调查组和对照组的疾病控制率分别为96.6%和 76.8%。 基于DESTINY-Breast03研究的积极结果，2022年1月17日，FDA优先审查DS-8201的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 而在上周末举行的2022年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会中，最新中国指南《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2022版》已新增DS-8201作为曲妥珠单抗治疗失败患者的治疗推荐。不过由于目前T-DXd尚未在国内上市，该指南将T-DXd作为Ⅱ级推荐，但证据等级为最高的1A。 02 […]

2022年3月21日，第一三共和阿斯利康共同递交Trastuzumab Deruxtecan（Enhertu，DS8201）的临床上市申请。 DS8201是一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），采用第一三共专有的DXd ADC技术设计。由HER2单抗通过稳定的四肽可裂解连接子连接于拓扑异构酶I抑制剂有效载荷(依沙替康衍生物)。兼顾靶向治疗的精准与化疗的高效，在各大癌种中均取得很好的疗效，今天我们就来回顾一下DS8201如何横扫各大癌种的。 乳癌篇 DESTINY-Breast01：保底及入脑能力强悍 乳癌新晋神药 2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。 DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。 2020SABCS大会上公布的数据显示，截止2020年6月8日的数据，中位随访20.5个月，37名患者（20.1％）仍在接受治疗。中位DoR为20.8 个月；mPFS为19.4 个月（95％CI，14.1 mo-NE）；确认的ORR为61.4％（12个CR），DCR为97.3％（95％CI，93.8-99.1）; 12个月OS率为85％（95％CI，79％-90％），在18个月OS率为74％（95％CI，67％-80％）。初步的mOS为24.6 个月（估计为35％的成熟度）。 DS8201的安全性与先前报道的相似。经过9个月的随访，仅报告了3例新的DS8201相关性间质性肺病（ILD）。 DESTINY-Breast03 ：DS8201正面BATTLE TDM1，降低复发风险72%！ 2022年1月17日，FDA优先审查DS8201的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 此次认定是基于 DESTINY-Breast03 的3期试验 (NCT03529110) 的结果。DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 共有 524 名参与者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的DS8201（n = 261）或每 3 周 3.6 mg/kg 的 T-DM1（n = 263）。他们根据激素受体状态、既往用帕妥珠单抗 (Perjeta) 治疗和内脏疾病史进行分层。该试验的主要终点是每个 BICR 的 PFS，一个关键的次要终点是总生存期 (OS)。其他次要终点包括每个 BICR 和研究者的客观缓解率 […]

2021年6月8日，Byondis公司宣布其新一代在研抗体偶联药物（ADC）trastuzumab duocarmazine（SYD985）在3期临床研究TULIP中达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。 2021 关于SYD985 SYD985是一种靶向HER2的ADC。它的抗体部分能够与癌细胞表面的HER2靶向结合，导致ADC被细胞内化。这款ADC的有效载荷在与抗体偶联的时候处于失活状态，在连接子被水解切割后，失活的细胞毒素被激活，从而诱导DNA损伤，导致肿瘤细胞死亡。此外，相邻的HER2表达较低的肿瘤细胞摄取激活的有效载荷可能会提高疗效潜能，即所谓的旁观者效应（bystander effect）。该药的研发采用了Byondis专有的duocarmazine连接子药物（Linker-drug, LD）技术平台。虽然早期的ADC改善了靶向性和细胞杀伤作用，但它们在血液循环中稳定性不高，导致细胞毒性有效载荷过早释放，因而影响健康组织并缩小治疗窗口。通过LD平台，新一代ADC携带的细胞毒性药物一旦提前释放就会迅速自毁，从而限制了对健康组织的损伤，并改善了治疗窗口。 SYD985的作用机制（图片来源：Byondis官网） T-DM1耐药患者有效！PFS长达7个月 TULIP研究（NCT03262935）将既往接受过≥2种MBC治疗方案或既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌（MBC）患者随机2:1分配至SYD985（1.2 mg/kg，每3周一次）治疗组和医生选择（PC）化疗组。主要终点是盲态中心审查评估的无进展生存期（PFS）。该试验具有在P<0.05显著性水平检测0.65风险比（HR）的把握度。次要终点为研究者评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和健康相关生活质量（HRQoL）。 结果显示：来自11个国家的437例患者随机分配至SYD985组（n=291）或PC组（n=146），中位年龄为56岁，既往MBC治疗的中位治疗线数为4 [范围1~16] 。 中心审查的SYD985组中位PFS为7.0个月 [95%CI 5.4~7.2] ，PC组为4.9个月 [4.0~5.5]（HR=0.64[0.49~0.84]；P=0.002）。研究者评估的PFS也显著改善（6.9个月 [6.0 ~ 7.2] vs. 4.6个月[4.0 ~ 5.6]；HR 0.60 [0.47 ~ 0.77]；P<0.001）。在首次OS分析中，HR为0.83 [0.62~1.09]；P=0.153。未观察到ORR（27.8% vs 29.5%）或HRQoL存在显著差异。 “trastuzumab duocarmazine可为预先治疗失败的、局部晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者提供新的治疗选择，”主要研究作者和项目负责人在相关数据的介绍中说道。 SYD985组最常报告的不良事件是结膜炎(38.2%)、角膜炎(38.2%)和疲乏(33.3%)，PC组是腹泻(35.8%)、恶心(31.4%)和疲乏(29.9%)。接受SYD985治疗的患者中有7.6%（5.2%为1~2级）报告间质性肺病/肺炎，包括2例5级事件。SYD985组导致停药的不良事件（SYD985组35.4%，PC组10.2%）主要与眼部疾病（20.8%）或呼吸系统疾病（6.3%）有关。 总 结 在乳腺癌这个大癌种上，ADC发展日新月异，有越来越多的新靶点、新药物取得了很好的临床效果，也期待所有患者都能得到很好的治疗和预后！ “ 参考资料： https://www.onclive.com/view/trastuzumab-duocarmazine-produces-pfs-benefit-in-pretreated-her2-breast-cancer  

它能成为又一“不限癌种”新疗法吗？