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什么药肺、乳、胃、肠四大癌种均能有效呢?

|2022年03月23日| 浏览:2215

2022年3月21日,第一三共和阿斯利康共同递交Trastuzumab Deruxtecan(Enhertu,DS8201)的临床上市申请。

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DS8201是一款靶向HER2的抗体偶联药物(ADC),采用第一三共专有的DXd ADC技术设计。由HER2单抗通过稳定的四肽可裂解连接子连接于拓扑异构酶I抑制剂有效载荷(依沙替康衍生物)。兼顾靶向治疗的精准与化疗的高效,在各大癌种中均取得很好的疗效,今天我们就来回顾一下DS8201如何横扫各大癌种的。

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乳癌篇

DESTINY-Breast01:保底及入脑能力强悍 乳癌新晋神药

2019年12月21日,基于DESTINY-Breast01研究,FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。

DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究,评估了DS8201(5.4mg/kg)作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案,治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。

2020SABCS大会上公布的数据显示,截止2020年6月8日的数据,中位随访20.5个月,37名患者(20.1%)仍在接受治疗。中位DoR为20.8 个月;mPFS为19.4 个月(95%CI,14.1 mo-NE);确认的ORR为61.4%(12个CR),DCR为97.3%(95%CI,93.8-99.1);

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12个月OS率为85%(95%CI,79%-90%),在18个月OS率为74%(95%CI,67%-80%)。初步的mOS为24.6 个月(估计为35%的成熟度)。

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DS8201的安全性与先前报道的相似。经过9个月的随访,仅报告了3例新的DS8201相关性间质性肺病(ILD)。

DESTINY-Breast03 :DS8201正面BATTLE TDM1,降低复发风险72%!

2022年1月17日,FDA优先审查DS8201的补充生物制剂许可申请,用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。

此次认定是基于 DESTINY-Breast03 的3期试验 (NCT03529110) 的结果。DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物(DS8201和T-DM1)治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究,纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗(赫赛汀)和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是,这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。

共有 524 名参与者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的DS8201(n = 261)或每 3 周 3.6 mg/kg 的 T-DM1(n = 263)。他们根据激素受体状态、既往用帕妥珠单抗 (Perjeta) 治疗和内脏疾病史进行分层。该试验的主要终点是每个 BICR 的 PFS,一个关键的次要终点是总生存期 (OS)。其他次要终点包括每个 BICR 和研究者的客观缓解率 (ORR)、BICR 评估的缓解持续时间、研究者评估的 PFS 和安全性。

DS8201的中位随访时间为 16.2 个月,T-DM1 的中位随访时间为 15.3 个月。在所有治疗组中,参与者的中位年龄为 54.3 岁,99.6% 是女性,大多数来自亚洲,并且每个免疫组织化学的 HER2 状态为 3+。此外,研究组 59.0% 和对照组 66.5% 的 ECOG 体能状态为 0,分别有 50.2% 和 51.0% 的患者激素受体呈阳性。DS8201 组23.8% 的患者有脑转移,而 T-DM1 组的患者为 19.8%;分别有 70.5% 和 70.3% 有内脏疾病。

在 2021 年 ESMO 大会期间提交的试验数据显示,研究者评估的DS8201的PFS为 25.1 个月(95% CI,22.1–NE),而 T-DM1 为 7.2 个月(95% CI,6.8-8.3)(HR,0.27);研究组或对照组均未达到中位 OS(HR,0.56;95% CI,0.36-0.86;P = .007172)。DS8201对比TDM1降低HER2阳性转移性乳腺癌患者进展或死亡风险72% !(95% CI,0.20-0.35;P = 6.5 x 10 -24)

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此外,DS8201确认的ORR为 79.7%(95% CI,74.3%-84.4%),而 T-DM1 为 34.2%(95% CI,28.5%-40.3%)(P < .0001)。在对DS8201有反应的患者中,16.1% 达到完全反应,63.6% 达到部分反应,16.9% 病情稳定,1.1% 出现疾病进展。调查组和对照组的疾病控制率分别为 96.6% 和 76.8%。

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DESTINY-Breast04 :HER2低表达晚期乳腺癌全新突破!

2022年2月21日,阿斯利康(AstraZeneca)和第一三共(Daiichi Sankyo)宣布,DS-8201在关键III期DESTINY-Breast04临床试验获得高水平积极结果:与医生选择的化疗方案相比,DS-8201在HER2低表达、不可切除和/或转移性的乳腺癌患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 方面表现出具有统计学意义和临床意义的显著改善,且无论患者激素受体(HR)状态如何。这是首个针对HER2低表达乳腺癌患者获得阳性结果的三期临床研究,有望进一步改变乳腺癌的全身治疗格局。

DESTINY-Breast04 是一项随机、开放标签、全球多中心注册 III 期临床,评估 DS-8201(5.4 mg/kg)与医生选择化疗方案(卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇)相比,在HR阳性(n=480)或HR阴性(n=60),既往接受过一线或二线化疗的HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。

试验中患者按2:1随机分配接受DS-8201或化疗,主要终点是基于盲态独立中心审评(BICR)的的无进展生存,次要终点包括BICR评定的无进展生存、总生存、经确认的客观缓解率、缓解持续时间。并根据IHC评分1+与2+、既往一线与二线治疗、既往CDK4/6抑制剂治疗与否、激素受体阳性与阴性,对随机入组患者进行亚组分析。

结果显示,DESTINY-Breast04试验达到了其主要终点,与研究者选择化疗方案组相比,DS-8201在经治HR阳性HER2低表达转移性乳腺癌患者中表现出PFS的先祖改善。同时,该试验也达到了所有关键次要终点,无论 HR 表达状态如何,均显著提高了患者 PFS 和 OS。在中期分析中,该试验还达到HR阳性患者和无论HR状态的患者OS的关键次要终点。具体结果拟于2022年6月3日召开的美国临床肿瘤学会第58届年会公布,我们拭目以待!

胃癌篇

DESTINY-Gastric01:死亡风险降低41% 胃癌适应症正式获批

2021年1月,FDA批准阿斯利康/第一三共联合开发的DS8201扩展适用范围,用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部(GEJ)腺癌患者。获批是基于开放、随机、II期DESTINY-Gastric01研究,评估了DS-8201对HER2阳性晚期胃癌患者的疗效。纳入接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者,所有患者随机分组,分别接受DS-8201(6.4mg/kg,q3w)或化疗。

结果显示:DS-8201 组和化疗组ORR分别为51% vs 14%,CR为9% vs 0%,PR为42% vs 14%。确定的ORR为43% vs12%,确定的CR为8% vs 0%;

mOS:12.5 vs 8.4个月[HR:0.59,95%CI,0.39~0.88,P=0.01],降低了41%的死亡风险;

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mPFS:5.6 vs 3.5个月[HR:0.47,95%CI,0.31~0.71],降低了53%的进展风险;

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安全性:最常见的3级及以上不良反应包括中性粒细胞计数下降(51% vs 24%)、贫血(38% vs 23%)、白细胞计数下降(21% vs 11%)和食欲下降(17% vs 13%)。DS-8201组共12例(10%)患者出现与药物相关的肺间质病变或肺炎。

总的来说,在HER阳性、晚期胃或胃食管交界癌患者中,DS-8201的客观反应率明显高于常规化疗,总生存期较常规化疗更长。同时,DS-8201的疗效也远远超过了现今晚期胃癌的标准三线治疗手段,靶向药物如阿帕替尼,其疾病控制率(DCR)达到42%,但ORR 仅为2.8%,OS为 6.5个月;免疫药物如纳武利尤单抗,其ORR为12.5%,中位OS 为5.3月,但2年生存率可达到10.6%。相比较而言,DS-8201无论在ORR和OS上均优于现有的标准治疗。

肺癌篇

DESTINY-Lung01:HER2过表达、突变双管齐下

DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究,评估了DS-8201用于HER2过表达和突变晚期NSCLC两个队列的研究结果。患者中位治疗线数为2(1-6线)。


2020WCLC公布的更新的结果显示:HER2过度表达队列:共49例,总体的cORR为24.5%,其中完全缓解(CR)1例,部分缓解(PRs)为11例;在IHC2+患者中,ORR为25.6%;IHC3+患者中的ORR为20.0%。中位DOR为6.0个月;DCR为69.4%,中位PFS为5.4个月。


HER2突变队列:共42例,cORR为61.9%,中位DOR未达到,26名应答者中有16人仍在接受治疗。DCR为90.5%,中位PFS为14.0个月。


DS-8201在HER2过表达及HER2激活突变的晚期NSCLC患者中均初步显示出具有抗肿瘤活性的证据,该药安全性总体上是可控的。

结直肠癌篇

DESTINY-CRC01:DCR83% 结直肠癌HER2过表达有效

DESTINY-CRC01研究是一项DS-8201治疗HER2表达、RAS-野生型结直肠癌的2期,开放标签的多中心研究,78例入组患者均接受过至少2线治疗方案出现进展,先前方案的中位数为4;研究患者被分为3组,A: HER2 IHC 3+ or IHC 2+/ISH+;  B: IHC 2+/ISH2;  C: IHC 1+。

在数据截止日,确认的ORR在队列A(HER2阳性)为45.3%,既往接受过抗HER2治疗的患者的客观缓解率为43.8%。疾病控制率为83.0%;中位PFS为6.9个月;中位OS未达到。队列B或C未观察到反应。

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DS-8201在全癌种布局,在乳腺、肺癌、胃癌、直肠癌四大癌种均取得优异的成绩,尽显神药本色。目前已经拿下乳腺癌、胃癌两大癌种的适应症,也期待DS8201早日再国内获批,帮助更多有需要的患者。


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