获NMPA突破性疗法认证，荣登CSCO BC指南！神药DS8201加速登陆中国

继2022年3月21日，阿斯利康/第一三共的新一代抗体偶联药物（ADC）Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）的国内上市申请获NMPA受理，2022年4月12日根据CDE官网显示，DS-8201已正式获得突破性疗法认证，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。

这意味着DS-8201在国内的上市申请有望获得优先审评的资格，其上市进度将大幅加快，以确保国内HER2阳性晚期乳腺癌患者同样能尽早从DS-8201的治疗中获益。

此次DS-8201获得NMPA突破性疗法的新适应症，主要基于DESTINY-Breast01、03等研究取得的积极结果，相关研究结果接力刊登在国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。

DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。

2020SABCS大会上公布的数据显示，截止2020年6月8日的数据，中位随访20.5个月，37名患者（20.1％）仍在接受治疗。中位DoR为20.8 个月；mPFS为19.4个月（95％CI，14.1 mo-NE）；确认的ORR为61.4%（12个CR），DCR为97.3％（95％CI，93.8-99.1）;

12个月OS率为85％（95％CI，79％-90％），在18个月OS率为74％（95％CI，67％-80％）。初步的mOS为24.6个月（估计为35％的成熟度）。

DS8201的安全性与先前报道的相似。经过9个月的随访，仅报告了3例新的DS-8201相关性间质性肺病（ILD）。

2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。

DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS-8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。

共有524名参与者以1:1的比例随机接受每3周 5.4mg/kg的DS-8201（n = 261）或每3周3.6 mg/kg 的 T-DM1（n=263）。他们根据激素受体状态、既往用帕妥珠单抗 (Perjeta) 治疗和内脏疾病史进行分层。该试验的主要终点是每个BICR的 PFS，一个关键的次要终点是OS。其他次要终点包括每个BICR和研究者的ORR、BICR 评估的缓解持续时间、研究者评估的PFS和安全性。

DS-8201的中位随访时间为16.2个月，T-DM1的中位随访时间为15.3个月。在所有治疗组中，参与者的中位年龄为54.3岁，99.6%是女性，大多数来自亚洲，并且每个免疫组织化学的HER2状态为3+。此外，研究组59.0%和对照组66.5%的 ECOG体能状态为0，分别有50.2%和51.0%的患者激素受体呈阳性。DS-8201组23.8%的患者有脑转移，而T-DM1组的患者为19.8%；分别有 70.5%和70.3%有内脏疾病。

在 2021 年 ESMO 大会期间提交的试验数据显示，研究者评估的DS-8201的PFS为25.1个月（95% CI，22.1–NE），而T-DM1为7.2个月（95% CI，6.8-8.3）（HR，0.27）；研究组或对照组均未达到中位OS（HR，0.56；95% CI，0.36-0.86；P = .007172）。DS-8201对比T-DM1降低HER2阳性转移性乳腺癌患者进展或死亡风险72% ！（95% CI，0.20-0.35；P = 6.5 x 10-24）

此外，DS-8201确认的ORR为79.7%（95% CI，74.3%-84.4%），而T-DM1为34.2%（95% CI，28.5%-40.3%）（P< .0001）。在对DS8201有反应的患者中，16.1%达到完全反应，63.6%达到部分反应，16.9%病情稳定，1.1%出现疾病进展。调查组和对照组的疾病控制率分别为96.6%和 76.8%。

基于DESTINY-Breast03研究的积极结果，2022年1月17日，FDA优先审查DS-8201的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。

而在上周末举行的2022年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会中，最新中国指南《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2022版》已新增DS-8201作为曲妥珠单抗治疗失败患者的治疗推荐。不过由于目前T-DXd尚未在国内上市，该指南将T-DXd作为Ⅱ级推荐，但证据等级为最高的1A。

T-DXd是阿斯利康和第一三共联合开发的一种新型抗HER2靶向ADC，以第一三共原研独创的DXd ADC技术为依托，由人源化抗HER2 lgG1抗体、可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（喜树碱衍生物DXd）有效载荷组成。

作为新一代ADC类药物，T-DXd具有高药物抗体比（DAR：~8），选择性可裂解连接子，高效、膜渗透性载荷、全身半衰期短，以及“旁观者效应”等优势，在乳腺癌、胃癌、肺癌等多种实体瘤中展现了良好的疗效和安全性。