当前位置: 首页乳腺癌正文

又获FDA优先审评资格,这款潜在重磅疗法为何引人关注?

作者:小D|2019年10月18日| 浏览:743

本文来源:药明康德

 

今日,阿斯利康(AstraZeneca)和第一三共(Daiichi Sankyo)联合宣布,双方共同开发的抗体偶联药物(ADC)trastuzumab deruxtecan(又名DS-8201)的生物制剂许可申请(BLA)被美国FDA接受,用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。FDA同时授予这一BLA优先审评资格,预计将在2020年第二季度作出回复。这款药物是阿斯利康和第一三共寄予厚望的潜在重磅疗法,曾被EvaluatePharma列为2024年10大潜在重磅药之一。

 

 

抗体偶联药物(ADC)的概念并不算新颖,利用单克隆抗体的特异性来递送化疗药物的概念早在上世纪70年代就已经出现。在2000年,辉瑞(Pfizer)公司靶向CD33的Mylotarg(gemtuzumab ozogamicin)成为第一款获得FDA批准的ADC。然而,ADC的发展并不一帆风顺,迄今为止,也只有5款ADC获得FDA的批准,在首款和第二款ADC获批之间也出现了长达11年的空窗期。然而,随着近年来科学技术的发展,ADC的发展也重新加速。2017年和2019年,辉瑞的Besponsa(inotuzumab ozogamicin)和罗氏的Polivy(polatuzumab vedotin-piiq)相继获批上市。

 

 

目前,有超过100种ADCs在临床试验中接受检验,而第一三共和阿斯利康开发的trastuzumab deruxtecan无疑是广受大家关注的潜在重磅ADC。今年3月,阿斯利康以高达69亿美元的金额,获得与第一三共合作开发这款创新ADC的机会。这款ADC也代表了新一代ADC设计上的诸多进展。今天,本文将与读者一起,来看看trastuzumab deruxtecan这款饱受关注的ADC的独特之处。

 

1

ADC的结构和作用方式

 

ADC由三个部分组成,靶向肿瘤表面特定抗原的单克隆抗体,能够杀伤肿瘤细胞的细胞毒性药物,以及将细胞毒性药物与抗体连接起来的连接子(linker)。安全有效的ADC需要在这三方面都作出优化,从而达到最佳的治疗效果。

 

ADC的结构和对抗体、连接子、细胞毒性药物的要求(图片来源:参考资料[2])

 

在靶点选择方面,ADC靶向的靶点需要在肿瘤中广泛并且高度表达,然而在健康组织中表达水平很低或无表达,并且能够与抗体以高亲和力结合。

 

构成ADC的抗体除了能够与肿瘤表面的抗原以高亲和力结合以外,还需要具有较长的半衰期,并且能够被肿瘤细胞通过内吞作用导入细胞内部。

 

细胞毒性药物通常属于扰乱细胞DNA合成或者扰乱微管合成的化疗药物。它们通常具有非常高的毒性,而且具备与连接子结合的位点。

 

连接单克隆抗体和化疗药物的连接子在ADC的安全性和效力方面也具有关键性作用。它们需要在血液循环中保持稳定,尽量减少细胞毒性药物在非肿瘤组织中的释放,但是在靶向肿瘤内部能够有效释放药物。

 

ADC作用机理(图片来源:参考资料[2])

 

当ADC与癌细胞表面表达的抗原结合后,它通过内吞过程被癌细胞吞入细胞内部,连接子可以在内体(endosome)或溶酶体(lysosome)中被切断,释放出细胞毒性药物抑制微管的合成或者导致DNA复制错误,从而诱发癌细胞的凋亡。

 

由于ADC的设计和生产过程复杂,需要对多个部件进行优化,这也是目前获批的ADC数目不多的一个原因。

 

2

Trastuzumab deruxtecan

的设计特点

 

Trastuzumab deruxtecan在已经公布的临床试验中表现出优异的疗效和安全性,在The Lancet Oncology杂志上发表的1期临床结果表明,在接受过HER2抗体疗法pertuzumab、trastuzumab,以及靶向HER2的ADC疗法ado-trastuzumab emtansine治疗的HER2阳性患者中,trastuzumab deruxtecan能够达到59.5%的客观缓解率(ORR)和93.7%的疾病控制率。而且它在近期完成的2期临床试验中也达到了主要临床终点。那么是什么设计带来了这款ADC的成功?

 

图片来源:参考资料[3]

 

高水平的药物抗体比例(Drug Antibody Ratio)

 

成功的ADC设计需要克服多种挑战,其中包括达到合适的药物抗体比例(Drug Antibody Ratio, DAR),DAR指的是在一个单克隆抗体分子上能够偶联多少个化疗药物。如果DAR过低,则无法产生足够的疗效。

 

Trastuzumab deruxtecan由靶向HER2抗原的单克隆抗体trastuzumab和DNA拓扑异构酶I抑制剂(DXd)构成。它的一个特点是具有很高的DAR,在一个抗体分子上能够偶联7-8个化疗药物,是已经获批ADC的2-4倍。这为它的抗癌疗效提供了坚实的基础。

 

图片来源:参考资料[4]

 

稳定并能够被特异性切割的连接子

 

此外,维持连接子在血液中的稳定性非常重要,如果连接子不够稳定,那么ADC会在血液中释放具有细胞毒性的药物。这不但会可能造成严重的毒副作用,而且会导致达到靶点组织的ADC水平降低,从而降低疗效。

 

Trastuzumab deruxtecan的连接子不但在血液中表现出良好的稳定性,而且可以被肿瘤细胞中的组织蛋白酶(cathepsin)特异性切断,从而保证化疗药物在癌细胞中的释放。

 

Trastuzumab deruxtecan的连接子能够被组织蛋白酶特异性切割(图片来源:参考资料[4])

 

具有独特作用机制的细胞毒性药物

 

Trastuzumab deruxtecan使用的细胞毒性药物是一种创新DNA拓扑异构酶I抑制剂(DXd)。与常见的化疗药物,DNA拓扑异构酶I抑制剂伊立替康(irinotecan)相比,它的活性是伊利替康的10倍,这意味着它能够以更小的剂量获得同样的疗效。

 

图片来源:参考资料[4]

 

而且,DXd的设计让它具有很强渗透细胞膜的能力。这让从癌细胞中释放的DXd在杀伤吞进ADC的癌细胞之后,能够穿过附近的其它癌细胞的细胞膜,杀伤靶向细胞旁边的其它癌细胞。在HER2阳性的乳腺癌患者中,由于癌细胞的异质性,细胞表面表达的HER2受体水平并不一致,会出现有的癌细胞表面没有表达HER2的情况。而DXd渗透细胞膜的能力,让它也能够杀伤那些位于表达HER2受体的癌细胞附近,但是本身不表达HER2的癌细胞。

 

这一ADC释放的DXd能够杀死靶向细胞旁边的癌细胞(图片来源:参考资料[4])

 

在动物实验中,研究人员将表达HER2和不表达HER2的癌细胞混在一起,移植到小鼠体内,trastuzumab deruxtecan不但能够杀死表达HER2的癌细胞,还能够同时杀死不表达HER2的癌细胞。

 

图片来源:参考资料[4]

 

此外,血液中的DXd能够很快被排泄出体外,与已经获批的ADC相比,DXd在血液中的半衰期显著缩短。因为血液中化疗药物的水平与ADC的毒副作用息息相关。降低DXd在血液中的水平有助于减少毒副作用的产生。

 

图片来源:参考资料[4]

 

3

超越HER2阳性乳腺癌的

宏大开发计划

 

虽然这次获得FDA优先审评资格的BLA是用于3线治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者,但是阿斯利康和第一三共对这款ADC抱以厚望。因为在HER2表达水平低的乳腺癌患者中,trastuzumab deruxtecan也表现出了可喜的疗效。因此,阿斯利康和第一三共认为,这款ADC不但可能逐步发展为治疗转移性HER2阳性乳腺癌患者的一线疗法,还可能成为传统定义上的HR阳性,HER2阴性,以及三阴性乳腺癌(TNBC)患者的治疗选择。

 

 

Trastuzumab deruxtecan在HER2低表达乳腺癌患者中的疗效(上图),和在表达HER2的胃癌和非小细胞肺癌患者中的疗效(下图)(图片来源:参考资料[3])

 

而且,在表达HER2的胃癌和非小细胞肺癌患者中,trastuzumab deruxtecan也表现出了令人信服的疗效。目前,涵盖美国、欧洲和亚洲的5项关键性临床试验正在进行中,治疗的患者群包括表达HER2的胃癌患者,HER2表达低的转移性乳腺癌患者,表达HER2的晚期结直肠癌和非小细胞肺癌患者等。阿斯利康和第一三共期待将这款ADC开发成为靶向HER2的“不限癌种”疗法。

 

Trastuzumab deruxtecan的潜在应用机会(图片来源:参考资料[3])

 

我们期待这款创新抗体偶联药物能够捷报频传,发挥出它最大的潜力,为更多患者造福。

 

 

参考资料:

[1] [Fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201) Granted FDA Priority Review for Treatment of Patients with HER2 Positive Metastatic Breast Cancer. Retrieved October 17, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191017005303/en

[2] Chau et al., (2019). Antibody-drug conjugates for cancer. The Lancet, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31774-X

[3] Meet AZN management: ASCO 2019 Breakout 4: trastuzumab deruxtecan. Retrieved October 17, 2019, from https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/events_files/asco-2019/20190601%20Prsn%20bos4.pdf

[4] Learn about Daiichi Sankyo Pipelines Hosted by JP Morgan. Retrieved October 17, 2019, from https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005451/20190621_JPM%E5%8B%89%E5%BC%B7%E4%BC%9A_F_EN.pdf

[5] Polatuzumab vedotin (Drug Description). Retrieved October 17, 2019, from https://www.adcreview.com/polatuzumab-vedotin-drug-description/

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 药明康德 由小D 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
九月,FDA那些事
上一篇

九月,FDA那些事

真·干货:2019年度最全癌症药物全景图,请马上收藏!
下一篇

真·干货:2019年度最全癌症药物全景图,请马上收藏!

阅读相关文章
TOP