靶向药

攻克P53突变:一文详解抗癌路

人体为什么会出现肿瘤细胞呢?其实,肿瘤细胞是由正常细胞经过基因突变转换而来的。人体内的细胞每天都会出现各种随机的基因突变,并不是任何一个基因的突变都会产生肿瘤。肿瘤细胞的复制不受控制,无限增殖繁衍;只有参与这一过程调控的基因发生突变,才会产生肿瘤。

总的来说,这些基因分成两大类,一类我们称之为原癌基因,一类称之为抑癌基因。这就如同一辆速度失控的汽车,要么是油门失控,不停地加速所致;要么是刹车失灵,无法停车所致。原癌基因突变就像是失控的油门,造成细胞不受控制的分裂增殖,而抑癌基因突变就像是失灵的刹车装置,无法对不当增殖过程进行控制与停止。

今天,我们要给大家讲的,就是抑癌基因里最出名也最重要的成员(没有之一)——p53基因。


从病毒到人体:
这个基因不简单

每当科学家发现一种新的蛋白,接下来必然想要知道它的功能,即这个蛋白是做什么的呢?这个过程颇有一波三折的意味。最初科学界认为p53基因是一个原癌基因,即油门,因为当把这个基因转入到正常的小鼠细胞后发现会促进小鼠细胞转变为癌细胞。就这样讲错就错折腾了十几年,科学界才有人振臂一呼,你们统统搞错了:你们转进去的p53基因并非是正常的p53,而是一个已经发生突变的p53基因,而若向细胞中转入正常的p53基因,则会大大降低细胞癌变的概率;因此,事实上p53是个抑癌基因。

为什么说p53十分重要呢?一般而言,要想判断一个事情的重要性,只需要看看学术界对它的研究热不热烈,越重要的工作往往研究越火热,发表的学术论文也越多。如果你在数据里搜有关于p53的科学研究,截止2017-5-8就能搜到8万余篇。当然,这只是给读者一个简单的判断方法,我们还是要通过重要的科学结果来阐释其重要性。

在这里,我给大家展示2张图片。图1显示的TP53(还记得么,这是人类p53基因的叫法)在各种肿瘤中突变的比例。

图1 TP53突变在各类肿瘤中的比例

从图中我们可以看出:接近50%的卵巢患者p53基因都有问题,而在结直肠癌、头颈部肿癌、食管癌和肺癌中,这一比例也高达40%,这说明了p53突变与多种肿瘤的发生都具有广泛的联系。而这是明确携带有p53突变的比例,而如果将那些p53基因本身没有问题,而是p53的相关通路出现问题的肿瘤也包括在内的,这一比例则会更大。

虽然对人的基因进行修改还存在技术与伦理等问题,但对老鼠基因进行修改已完全成为可能。图2显示的是3条生存曲线,代表3群不同的老鼠。横坐标为天数,纵坐标为存活率。所以你可以看到,当横坐标是0的时候,纵坐标显示为100%,因为在试验刚开始的时候所有的老鼠都活着,所以存活率100%,随着时间的推移有的曲线在下降,到250天的时候红线已降到了0,也就是红线所代表的老鼠在第250天都死光了,而绿线所代表的那群老鼠即便在第500天时也基本都还活着。

它们之间的不同是什么呢?原来,绿线所代表的老鼠,两条染色体上都携带着正常的p53基因,也就是正常的老鼠(正常老鼠的寿命都在2年左右,500天当然基本不死了),蓝线和红线的老鼠都是科学家经过基因工程改造过的,蓝线老鼠的两条染色体中只有一条含有正常的p53基因,而红线老鼠则干脆将所有的p53基因都清除掉了。我们可以看到,在老鼠中p53基因如果不正常寿命将会大大降低,虽然老鼠并不能完全说明其在人类中的作用,但依旧有很强的提示意义。

图2 携带不同p53基因老鼠的生存曲线

我相信,看到这里,你不禁要问,涉及范围如此之广又如此强大的基因,到底如何在人体内发挥作用呢?


p53的作用机制:
为什么这个基因突变会致癌

我们可以把一个人的身体想成一个社会,身体里的每一个细胞都是这个社会的公民。它们分工合作,执行着不同的功能,从而保证了我们人体的正常运转。然而,就像真实社会一样,有些“细胞公民”经历了外界的诱惑和腐化,不安分守己,成为了危害社会的坏人,这些细胞就是癌变细胞。那我们应该怎么办呢?我们的身体,帮我们想好了,每个细胞都配备有一个“自省机制”,也就是自己随时随地的监督自己,一旦发现自己变坏了,就会把自己毁灭掉,有趣吧?这个机制的实施者就是p53——可以说,p53这个蛋白就是人体内的“中纪委”,就是人体内的“公安局”,就是人体内的“检察院“。

正如人在社会相似,在我们的一生中,我们身体内的细胞也要经受外界的各种“诱惑”,一旦经受不住,就有可能癌变为坏的细胞,这些“诱惑”包括缺氧,放射线,氧化应激等过程,这些过程的共同点是会使细胞突变的几率增加(还记得么,肿瘤细胞其实就是正常细胞恰巧在特定的基因出现突变产生的)。幸运的,这些过程也会激活细胞的p53表达,p53会停止这些“坏细胞”的增殖过程,并尝试对损伤的基因进行修复,但如果细胞受损过于严重,p53则会启动细胞的自杀程序,我们称之为“细胞凋亡”。

图3 p53基因的激活和作用通路

提到p53基因,就不得不提到它的一个伴侣基因Mdm2(在人体内这个基因称为HDM2),我们不妨用“忘恩负义”来形容Mdm2基因,为什么这么说呢?因为它是由p53产生的,而它的任务是破坏掉p53,就如同它出生的意义在于杀死自己的母亲,你说这叫不叫忘恩负义。其实人体内经常会出现这种机制,其意义在于限制一种物质的作用过强。在这里,p53虽然对于防御癌变有着积极地影像,但它同时也存在副作用,在老鼠中已证明持续存在的p53激活会造成小鼠早衰。试想如果在正常细胞中p53信号过于强大,那又该怎么办呢?所以人体总会产生相应的措施进行限制,Mdm2就是防止p53过盛的保护机制。


攻克p53突变:
办法还是有的

p53在肿瘤领域的影响十分广泛,针对它的治疗策略研究也一直在如火如荼的开展,主要包括四种思路:

(1)使用病毒载体将正常TP53基因导入患者体内,从而重建其功能;

(2)利用溶瘤病毒,特异性识别TP53突变的细胞(即肿瘤细胞),并将其杀死。

(3)对于那些携带有TP53突变的患者,设计一些小分子物质,这类小分子物质可以与突变的p53结合,改变其结构,从而恢复功能,简单的来说就是让突变的p53重新开始工作。

(4)通过抑制Mdm2的活性,从而解放p53的活性(上文提到,Mdm2忘恩负义,还记得么?),这可以适用于没有p53基因突变的患者。下面我们主要介绍最后一种方法的临床研究:

MK-8242是一类小分子抑制剂,通过阻止HDM2和p53之间的相互作用,从而达到解救p53的作用。2017年4月20日,JCO杂志发表了一个作用于p53的新药临床试验的数据:

这个新药叫做MK-8242,在27名脂肪肉瘤和20名其他肿瘤患者中的I期临床试验,在实验中确定了激活p53活性的最低药物剂量,观察到的药物副作用主要包括乏力、腹泻、恶心、呕吐、血小板减少,和之前的小分子药物相差不大。使用该药的27名脂肪肉瘤患者的无进展中位生存期为7.8个月,因为I期临床没有对照比较,因此也无从分析其疗效。值得一提的是,在所有的47名患者中,研究人员惊喜的发现,有三名患者的疾病得到部分缓解,5名患者的疾病稳定超过七个周期。要知道,参与I期临床的患者都是在常规治疗无效的情况下才加入临床试验的,换句换说,他们在同类病人中情况更为严重,预后也更差。同时,这个实验中的患者均采用的是单药治疗。

因此,未来MK-8242对于一般肿瘤患者及联合其他药物治疗的疗效,还是很值得期待的。

 

参考文献:
[1]Arnold J. Levine and Moshe Oren. (2009) The first 30 years of p53: growing ever more complex. Nature Reviews Cancer, 9:749-757.
[2]Wagner A J, Banerji U, Mahipal A, et al. Phase I Trial of the Human Double Minute 2 Inhibitor MK-8242 in Patients With Advanced Solid Tumors[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2017:JCO2016707117.
[3]International Agency for Research on Cancer, TP53 genetic variations in human cancer, IARC release R14, 2009.
[4]Jacks T, Remington L, Williams B O, et al. Jacks, T. et al. Tumor spectrum analysis in p53-mutant mice. Curr. Biol. 4, 1-7[J]. Current Biology, 1994, 4:1-7.

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