对症治疗

甲子轮回,浴火重生:这个药,不简单

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在制药界,沙利度胺,绝对是一个如雷贯耳的名字。这个药物的背后,是一个绵延一个甲子的传奇故事。

上个世纪五十年代,诺华公司(当时还不叫这个名字)率先合成了沙利度胺,本意是作为一种抗生素,结果体外试验发现这个药完全没有消炎的效果。因此,打算把这个药抛弃。

一家德国的药企(Chemie Grünenthal)在一个偶然的机会中,发现这个化合物具有镇静催眠、以及止吐的功能,因此接手了这个化合物的后期开发。当时全世界都没有像样的药品监管机构,未经大规模严谨的科学观测和临床试验,这个药物就在1957年正式上市。由于这个药物止吐功能的确比较强大,一时间风靡欧洲大陆,甚至远销非洲、澳洲和拉丁美洲。

但是,这个药进入美国市场,却遇到了不小的麻烦。当时美国的食品药品监督管理局(FDA)刚刚成立不久,其实也没啥审批药品的可靠经验。一位经受这个药品的刚刚入职不久的职员,名叫弗兰西斯·凯尔西(记住这个名字,这个人日后是美国的民族英雄),她发现沙利度胺完全没有用于人体的数据,为何就可以上市。她觉得毕竟人和动物不一样,不能单凭动物试验的数据,就批准一个药物上市。她觉得应该谨慎小心一些为妙,因此迟迟不愿为这个药品放行;尤其是该药物当时被大规模用于孕妇的止吐,孕妇和胎儿是最脆弱的人群,更应该小心。因此,即便商业公司和部分政客不断施压,凯尔西我行我素。

1962年,凯尔西因阻止反应停进入国内成为美国英雄,被肯尼迪总统授予杰出联邦公民总统奖。

 

不久,澳洲的产科医生在《柳叶刀》发文,报道沙利度胺可以导致婴儿畸形,四肢发育不全,短得就像海豹的鳍足——也就是闻名中外的“海豹胎”。一石激起千层浪,很快沙利度胺被紧急撤市,并在很长一段时间里销声匿迹。而且,也正是由于这一次重大的事故,欧美各国开始修改法律,同时加强了FDA对拟上市新药的监管。

可以说,全球对药品上市的科学、严格监管的历史,就是从沙利度胺这个事件作为转折点而逐渐完善起来的。

上世纪八九十年代,世界各地的科学家又重新研究起沙利度胺,发现这个药对麻风病、以及血癌——多发性骨髓瘤,效果显著。

1998年,沙利度胺被批准用于治疗麻风结节性红斑;2006年,该药物被批准用于多发性骨髓瘤。沉寂三十多年,沙利度胺又卷土归来!

沙利度胺,以及随后改进版——来那度胺,被广泛用于包括多发性骨髓瘤在内的多种血液系统肿瘤,并且被肝细胞肝癌等几种实体瘤患者所采用。

近日,距离沙利度胺第一次上市(1957年)整整60年后,中国的医学家用严谨、科学的多中心、三期临床试验,首次证实,这个药物的确是一个非常棒的止吐药;尤其是用于预防化疗药导致的恶心、呕吐;只不过,不可用于孕妇。

2017年8月30日,肿瘤学顶尖杂志《JCO》率先在线发表了这项三期临床试验的结果。入组的是656名既往未接受过化疗,拟接受高致吐性化疗(含顺铂方案或表柔比星/多柔比星≥50mg/m2+环磷酰胺方案)的恶性肿瘤患者。分成两组,实验组接受沙利度胺+帕洛诺司琼+地塞米松三联止吐;对照组,接受安慰剂+帕洛诺司琼+地塞米松止吐。

与对照组相比,沙利度胺的加入,延迟呕吐的完全缓解率从61.7%提高到了76.9%,也就是说让免于呕吐的患者增加了15%;总的呕吐完全缓解率,也从53%提高到了61%。沙利度胺的加入,恶心和厌食,也明显得到了改善——化疗导致的恶心、呕吐是不少病友对化疗恐惧和不愿意配合的主要原因之一,有了更好的止吐方案,对于提高患者的依从性,从而间接地提高生存期,至关重要。沙利度胺本身的副作用主要是:镇静、头晕和便秘。

虽然目前已经有不少高级的止吐药,比如奥氮平、阿瑞匹坦等,但是沙利度胺便宜呀。因此,有理由相信,这个药物用于化疗病人的止吐,未来或许是一个很不错的选择。

 

参考文献:
[1]Efficacy of Thalidomide in Preventing Delayed Nausea and Vomiting Induced by Highly Emetogenic Chemotherapy: A Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial (CLOG1302 study). J Clin Oncol 35:3558-3565
[2]Sommariva S, Pongiglione B, Tarricone R:Impact of chemotherapy-induced nausea and vomiting on health-related quality of life and resource utilization: A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol 99:13-36, 2016

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