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愈见大咖·赵海涛:胆管肿瘤最前沿治疗方案全汇总

作者:小D|2019年07月02日| 浏览:1672

前段时间在美国临床肿瘤协会年会ASCO 2019年会会场,我们咚咚肿瘤科非常有幸地采访到了国内肝胆系肿瘤治疗的大咖——北京协和医院肝脏外科赵海涛教授。向教授咨询了一些患者和家属所关心的问题。非常感谢赵教授百忙之中抽空,用最平实的语言,把目前胆管癌治疗最前沿的进展,未来趋势,以及对家属的建议介绍得非常详尽。那么话不多说了,直接看问题。

 

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赵海涛 北京协和医院 肝脏外科主任医师 教授 博士研究生导师

擅长 : 擅长肝胆系统良、恶性肿瘤、肝内外胆管结石等疾病的诊治。

国家中青年科技创新领军人才(万人计划专家),欧美同学会医师协会青委会主委、肝胆分会秘书长、副主委,中国社会福利基金会919肿瘤精免公益基金发起人。擅长肝胆外科良恶性疾病诊疗、手术治疗及综合治疗,研究方向专注于肝癌的基础研究(肝癌分子生物学、肿瘤基因组及转录组学)与临床应用研究(肝胆恶性肿瘤的个体化精准免疫治疗);先后主持国际级基金5项、省部级基金6项。市科技部重大项目、国家自然科学基金项目评审专家,WJG杂志编委,HPSN(IF: 3.9)杂志副主编,以第一作者或通讯作者发表SCI论文67篇,总影响因子超过380.

 

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我们知道每年的ASCO是最全世界重要的肿瘤会议,很多重要的肿瘤治疗的新发现都会选择在这个时候发布。那么想您介绍一下,目前您所了解到的胆管癌治疗有哪些整体进展?

 

赵海涛教授:今年ASCO没有特别重磅的消息,一个白蛋白紫杉醇联合替吉奥的II期在胆系恶性肿瘤的一线治疗临床结果不错,中位无疾病进展时间(PFS)6个月,中位生存期(OS)13.2个月(ID: #4089)[1]。在今年JAMA Oncology上面发表的白蛋白紫杉醇联合吉西他滨联合顺铂,在进展期胆系恶性肿瘤治疗里取得了不错的效果,中位OS能达到19.2个月[2]。二线治疗方面,积极症状控制(ASC)联合mFOLFOX(奥沙利铂+5-FU+四氢叶酸)也有一定的生存获益[3]。化疗的药物就是以前的那几个,今年年底之前可能会有一些好消息。

 

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现在有一些其他肿瘤的数据显示,术后预防性化疗比单纯手术有更好的效果。那么在真实世界中,您是否看到这些预防性措施对胆管癌手术有效?

 

赵海涛教授:预防治疗的结果需要用很长的时间去观察。目前为止,在胆管癌方面,没有针对预防性化疗效果特别大的相关数据报道。真实世界中,我们会尊重指南,并根据患者个体差异和手术类型做一些调整。

年初ASCO GI会议和Lancet Oncology上有一个报道,术后口服六个月的卡培他滨来辅助治疗,取得了不错的效果,对比观察组能够显著延长生存期(51.1 vs. 36.4个月),写进了ASCO胆管癌的指南[4-5],我们现在也是参考这个方案。对术后高危复发的肿瘤,就是有淋巴转移、局部侵犯或者有血管神经侵犯这一类,术后我们会建议用上一段时间的口服卡培他滨或者换成替吉奥。

对于静脉化疗预防,现在还是有争议的。如果有淋巴结转移的,我们比较主张做静脉化疗预防的,虽然RCT随机对照试验里也没有比较大宗或者特别好的数据。我们国家自己的指南中对有淋巴结转移的这部分人群还是推荐做一些化疗。对于这些患者,吉西他滨加奥沙利铂或者吉西他滨加顺铂的方案用的相对普遍一些。

 

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关于放疗,今天的ASCO中有一些胆管癌放疗结合手术,比单纯手术更能获益,您怎么看?

 

赵海涛教授:这需要根据当时手术的情况来判断,如果比较晚期,如有淋巴结转移了,或者切缘比较近,不符合根治术标准,或者切缘阳性,我们首先是推荐局部做一个放疗,术后可能会再推荐联合化疗。因为对于淋巴结转移这类局部晚期的肿瘤切除,即使肉眼干净了也不能保证能没有肿瘤细胞残留了。而胆肠吻合手术本身不能切得太高,也可能没办法切干净,这些情况下就是根据外科大夫的经验,推荐病人去做一个低剂量的局部放疗。

我们跟国际胆管癌协会交流得很多,在他们看来,局部晚期术后化疗、放疗配合也是一个比较常见的组合。但是即使是美国,因为胆管癌是罕见肿瘤,研究数据量不是很大。其次,是针对美国患者的治疗方案,换到中国患者的情况还是不太一样,在都没有特别大的数据支持的情况下,大家在这些局部治疗的处理方法是不太一样的。但局部积极治疗,本身并没有坏处。

 

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去年在美国的临床肿瘤学胃肠道肿瘤年会上,您的团队公布了PD-1联合乐伐替尼对咱们中国胆管癌患者的数据[6],非常惊艳。这个方案很快就获得了美国FDA“突破性疗法” 资格认证。当时咚咚也对此做了专门的报道。想请问一下最新的数据?

 

参考文章:中国“功夫”挑战最恶性肿瘤,临床受益率64%!

赵海涛教授:很多人都在等我们的这个数据,因为现在没有二线药物,目前文章还在投稿阶段,可能过一段时间就会出来。不过可以透露一下,我们目前已经扩大到60个病人的队列了, 客观缓解率(ORR,指肿瘤缩小30%以上)能到29%左右,比之前的21.4%甚至更好一些[5]。因为最早治疗的是特别晚期的病人,是探索性的,数据公布扩散后越来越多的相对较早期的胆管癌病人也采用了这个方案,相当于把这个方案提前了,那ORR就会相对更高,而且明显一线治疗效果更好。我们的数据会在今年ESMO上汇报给大家。

 

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关于免疫治疗,ASCO今年公布了一些在不同肿瘤中长期使用免疫治疗的数据。之前咚咚也更新过一些长期使用PD-1的数据。现在已经有不少中国患者使用了将近两年,也就是厂家建议的使用时间,其中也有一些肿瘤完全缓解(CR)的患者。那么两年后该怎么办?大家特别想听一下您的意见

 

赵海涛教授:其实关于PD-1治疗CR后停药我们一点经验都没有,我们最长的接近2年CR患者至今没有停药,而是使用非常小的剂量维持,我们治疗中到CR的病人,有尝试停药后以后还会出现肿瘤部分进展(PD,肿瘤增大20%以上),很多患者常常还在用药减量过程中就复发了,我们并没有真正看到说CR然后治疗一段时间停药,并能完全停药的案例。

我们的一般建议,CR到后面如果稳定一段时间的时候,我们会把用药间期拉长,用药剂量降低。我们有一位病人,手术的时候切掉了一个肝脏的病灶,腹膜后淋巴结当时没办法切,因为它在主动脉边上,并侵犯了椎骨。当时我们并没有仅仅满足于局部手术切除,而且基于患者生存获益的角度,积极采取对原发病灶进行基因检测,在排除免疫治疗可能导致超进展的因素和分析潜在的治疗靶点后,我们建议病人术后辅助使用PD-1联合抗血管靶向药治疗,治疗半年左右CR了,他现在快CR一年半了吧,现药量减半维持治疗中,也确保了较高的生活质量。

 

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有的胆管癌患者在用PD-1之后,肿瘤缩小很多,但一年多之后就不再变化了,核磁共振是肿瘤没有活性也是持续了一年,那是CR了,有一个留下的疤呢?还是PR?是否需要PET-CT检查?辐射大吗?

 

赵海涛教授:局部的病灶,一定要找PET-CT或者是核磁交叉验证以后确实没有活性了,可以考虑CR,个人主张如果有可能,做手术、放疗或射频治疗进一步彻底灭活,因为复发往往在原位。

PET-CT其实相对于平扫CT的辐射量稍大一些,大家担心的是PET示踪剂,进入人体基本上2小时人体就代谢掉了,辐射量极低,对身体的危害是非常小的。

 

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基因检测对胆管癌患者来说意义大吗?除了PD-1联用仑伐替尼,你们团队最近还有什么别的项目可以介绍一下吗?

 

赵海涛教授:我们最近在Clinical Cancer Research上发了一篇文章[7],可以作为胆管癌的病人可以基于基因检测治疗的实证,基于篮子试验理论,我们推测BRCA突变的胆管癌,可能可以用奥拉帕利治疗的(咚咚:奥拉帕利是PARP抑制剂,FDA获批用在BRCA突变的卵巢癌、乳腺癌以及胰腺癌上):对于晚期无有效药物治疗的患者,我们发现有BRCA1/2家系特点的胚系截短突变患者使用奥拉帕利有效率高,我们有三个患者试验性使用奥拉帕利都达到PR,最长患者目前持续超过20个月。但是剩下那五个是体细胞突变(Somatic mutation),有两个是疾病稳定(SD),有三个是PD的。所以我们认为如果是胚系突变还是可以试验性用上奥拉帕利或者是其他的PARP抑制剂,这也算是相对细分的一个。

其他的还有针对HER2、FGFR的很多靶向治疗的临床试验正在进行中。

我们自己也会逐渐将我们基于基因检测对应使用靶向药物的数据整理好后供大家参考。另外,基因检测可能还会提示患者不适合哪种治疗,比如EGFR、MDM2/4、DNMT3A,CDKN2A等基因突变可能对免疫单药治疗效果不好或者有超进展风险,提示慎用。

 

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当家里有患者得肿瘤了之后,很多家属尤其是子女,会担心同样的事将来会不会发生在自己身上。对于这种担心,有什么我们能做的?

 

赵海涛教授:‍‍对于病人本人做了基因检测的,如果发现胚系突变,也就是有遗传倾向的,我们都会建议他家族的人都做一个筛查。胚系突变有几种,比如大家都知道的,以BRCA为主,都有现成的产品,可以直接给整个家族筛查。我们那三位BRCA突变,奥拉帕利有效的病人,家里都是有高发肿瘤的,我们让他家里人都测了BRCA突变确实有家系特点。

这种突变男性和女性发病不一样,比如说女性是卵巢癌,乳腺癌高发,你就要注意这两个地方的检查。男性是前列腺癌,胰腺癌和胆囊癌最高发,男性就注意检查这几个器官。一般发病在50岁左右,我们推荐40岁之后,就可以开始注意检查。

明星安吉丽娜·朱莉就是BRCA突变,她做了乳腺和卵巢预防性切除。她的具体情况我不是特别了解,有可能是胚系截短突变,那风险就会特别高。当时说她乳腺癌发病率高达80%,卵巢癌超过40%,所以她就切了。我其实并不认为需要这样预防,较为密集的定期检查我觉得就够了。参考文章:美丽人生从基因健康开始:BRCA与防癌筛查

但如果只是突变并没有别的现象,我们认为早期筛查就足够了。我们中国医生可能会更多为患者的生活质量考虑,应该不会同意切除。那如果在筛查中发现已经有包块了,可能就需要切除。

 

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‍‍目前胆管癌大多数患者的生存期相对别的肿瘤还是很短。在没有特效药的当下,除了按照指南治疗,参加药物临床试验外,您有什么治疗建议呢?

 

赵海涛教授:解决这个问题可能需要医患双方共同努力,首先患者需要有非常强大的求生欲,其实我们目前治疗的很多方案都来源于患者积极尝试获得的宝贵经验。我们有一个非常晚期的胆管癌患者,2015年开始自己尝试先后使用8种靶向药物轮替用药,获得长达接近2年的疾病稳定SD,我们在仔细分析这个案例时发现,患者无意间利用了靶向药物低毒性、见效快的特点,通过肿瘤标记物来判断药物疗效,(相当于做了一个自身药筛模型)供下次使用备选,同时考虑靶向药物耐药,通过15天轮替方案尝试解决,最终获得了很好的疗效。后面陆续发现个别其他患者使用这个方案,也有获得成功的案例。当然,患者在熟悉靶向免疫药物肿瘤专家指导下的积极治疗获得成功的几率会高一些。

对医生来说,相比以前的化疗和靶向药直接用药物攻击肿瘤,免疫治疗是一种全新的治疗模式,是从增强免疫力出发的思路。所以我们需要颠覆我们的观念,思索现代治疗模式中各种治疗的意义,而不是简单地把药物混在一起用。基于任何能够破坏肿瘤细胞暴露肿瘤相关抗原同时有助于淋巴细胞浸润都可能增加PD-1疗效的思路,我们想要推广一种立体治疗的理念,比如免疫和靶向联合治疗作为免疫治疗2.0的系统全身治疗,更加积极地对待局部治疗如微创手术、射频、TACE、放疗,都会增加整个免疫治疗和其他靶向治疗疗效同时减轻肿瘤负荷,因而我们称之为开启免疫治疗3.0时代,提高疗效,服务更多病人。

我们目前模式是根据指南、多组学的检测结果及患者自身状况,然后给病人列出适合的所有的治疗选项,然后根据每位患者不同的整体状态,承受能力,来量身定制他的具体治疗方案。我们对患者的治疗原则是用药宁少不多,但是如果有任何能够增加疗效,又没有增加副作用的方案就可以叠加上去。我们倾向尽量少用全身药物,多用局部治疗的方法,而这些局部治疗是以不增加患者身体的痛苦或不适,在满足生活质量的前提下,积极地使用各种治疗的手段。我们最终要把每一个病人从头到尾的定制成一个完整体系的治疗模式,并控制他的副作用。我们治疗以患者延长生存及保证生活质量为最终目的,和以观察药物疗效为主要目的药物临床试验有很大不同。我认为这样是对每个患者而言更有意义的治疗模式。

 

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当肿瘤确诊后,患者和家属才会发现原来肿瘤治疗不是一个科室就能搞定的,会涉及肿瘤外科,肿瘤内科,放射,介入等科室。每个科室的医生往往会告知他们什么能做什么不能做,风险有多大。具体的方案选择常常落到了并不是医学出身的家属头上。现在有不少医院逐渐在展开多学科会诊,但做的事可能也不尽相同。能不能介绍一下好的多学科会诊的意义是什么?

 

‍‍赵海涛教授:对患者家属来说,接触到的治疗方法都是碎片的,大家不知道怎么组合。多学科会诊(MDT)的目的就要求把这些方法放在一起,由医生团队一块儿去判断怎么治疗,包括哪一种治疗在什么时间段进入,什么时候结束。在治疗过程中,根据每位患者不同的治疗组合产生的效果及副作用,结合患者整体的情况去调整。这种调整也应该是由团队和家属一起去判断的。这样可以尽量在最少的损伤下给病人最有力的治疗组合,然后最终还要保持生活质量,尽可能的延长生命。这种模式是多学科会诊真正的意义,跟形式上简单地几个科室在一起说一下这样效果会很不一样。

我们也有一个MDT多学科会诊团队,我们所有的方案都是作为一个整体的综合治疗。不同科的医生都是以兴趣自发聚在一块的,这个团队大概两周一次给病人会诊,坚持了三年,目前参与的医生越来越多,大家都非常有兴趣来看自己的病人在新型治疗模式下的治疗情况,讨论研究怎样治疗对患者更好更有效。我们会知道每一个治疗加到病人身上,它大概率会发生什么,因为医生也同时知道你在配合的其他哪些治疗,具体到放射剂量,大家都会根据每个患者的情况作出调整。因为团队是一群志同道合的医生一起利用业余时间做有兴趣做的事,会诊完全免费,所以大家完全是各抒己见并根据患者实际情况通盘考虑做出决策的,相对客观[8]。

 

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我们跟一些长期生存的癌症幸存者聊天的时候发现,大家都很推崇好的生活方式,譬如注意营养,规律作息。也有一些初步的研究表明,粪便移植可能会增加PD-1的响应率。您怎么看待这件些在治疗之外,我们能做的事?

 

‍‍赵海涛教授:营养支持很重要,因为我们用PD-1和靶向药的时候,病人常有体重下降,食欲下降,蛋白尿引起的低蛋白血症。我们接下来跟营养中心合作,会给部分病人提供的足够的营养支持,包括补充蛋白,益生菌这一类的,同时进行各种指标的跟踪监测,包括肠道菌群的宏基因组监测,来探索营养状态对患者免疫治疗疗效的影响。

对患者自身来说,保持积极乐观而且相对平和心态很重要,规律作息,适度锻炼,同时在积极治疗时注意保障生活质量,避免过度治疗。

 

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您提到了很多免费的患者服务,那这些经费的来源是?

 

‍‍赵海涛教授:我们发起了“919肿瘤精准免疫公益专项基金”,隶属于中国社会福利基金会,面向社会募集支持,基本上我们整个团队的运作、免费会诊、部分基因和免疫组化检测、药物支持及营养支持等大部分的经费都是从这出。

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参考文献:

[1] ASCO 2019 #4089

[2] JAMA Oncol. 2019 Apr 18. doi:10.1001/jamaoncol.2019.0270.

[3] ASCO 2019 ABC-06

[4] Lancet Oncol. 2019May;20(5):663-673. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30915-X.

[5] J Clin Oncol. 2019 Apr 20;37(12):1015-1027. doi:10.1200/JCO.18.02178.

[6] Lin JZ, Shi WW, Zhao SH, Hu JW, Hou Z, Yao M,Chrin GW, Pan J, Hu K, Zhao L, Javle M, Wang K, Zhao HT*. Lenvatinib pluscheckpoint inhibitors in patients (pts) with advanced intrahepaticcholangiocarcinoma (ICC): Preliminary data and correlation with next-generationsequencing. Journal of Clinical Oncology 2018; 36. DOI:10.1200/JCO.2018.36.4_suppl.500.

[7] Lin J, Shi J, Guo H, Yang X, Jiang Y, Long J,Bai Y, Wang D, Yang X, Wan X, Zhang L, Pan J, Hu K, Guan M, Huo L, Sang X, WangK, Zhao H*. Alterations in DNA damage repair genes in primary liver cancer.Clin Cancer Res 2019.

[8] Lin JZ, Bai Y, Wang AQ, Long JY, Xu WY, Hu K,Zhao L, Pan J, Sang XT, Zhao HT*. Multidisciplinary management of hepatobiliarytumors in the era of precision medicine. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2018;17: 381-382

 

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