人们常以“心肝宝贝”来表达某人在心里的位置，这个比喻恰到好处，要知道肝脏是我们人体中一个非常重要的器官。脂肪、糖类、蛋白质的新陈代谢都离不开肝脏。除此之外，肝脏还是人体最大的解毒器官，体内产生的毒物、废物，吃进去的有害物、有损肝脏的药物都必须依靠肝脏解毒。
正是这么重要的一个器官，所背负的也很重，以至于各种疾病登门拜访，病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、肝硬化、肝癌……
肝脏的疾病种类繁多，但最让人揪心的要数肝癌了。肝癌对于中国人而言，可谓是一个“软肋”。全球近一半的肝癌患者都在中国。另外，近80%的患者确诊的时候就是中晚期，无法进行手术根治。
因为大部分晚期的肝癌患者无法进行手术根治，所以转而接受系统疗法是目前的主流，尤其是常伴有其他慢性肝病（如乙肝、肝硬化等）的中国患者，系统治疗不可或缺。
最近几年，肝癌系统治疗发展迅速，多款抗癌药相继上市，也为晚期肝癌患者带来了福音。其中，仑伐替尼是近十年来肝癌一线治疗的一个重要突破，有效率高，还可延长中国患者的生存期。但仑伐替尼的潜在临床价值可能不止如此，仑伐替尼联合免疫PD-1疗法已经初现成效，屡屡展现出“1+1大于2”的惊艳疗效。
在一项仑伐替尼的全球III期临床研究REFLECT中, 共纳入954例未经系统治疗的不可切除的肝癌患者，1:1随机分配至仑伐替尼组(n=478)和索拉非尼组(N=476)。
研究结果显示：在总人群中仑伐替尼的客观缓解率是索拉非尼的3倍有余（40.6% VS 12.4%），无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍（7.3个月VS 3.6个月）。而在中国人群中，仑伐替尼组的中位总生存期高达15个月，而索拉非尼组只有10.2个月，提高了近5个月[1]。
另外，在中国因HBV感染引起的肝癌占总病例的90%以上，因此，中国晚期肝癌患者面临的临床挑战更为严峻。可喜的是，仑伐替尼在治疗HBV感染肝癌的有效性明显优于索拉非尼，也提示仑伐替尼更适合中国肝癌患者，颇有“中国定制”的味道。因此在新版《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》中，仑伐替尼被推荐用于治疗中晚期肝癌患者的一线药物，成为系统治疗新生代一线基石药物。
除此之外，一些回访数据表明，对于肝功能状态良好的患者，及早开始进行仑伐替尼的治疗可能会为患者带来更好的治疗效果[2]；其次相较索拉非尼，一线接受仑伐替尼治疗可以为后续接受治疗的患者提供更好的生存获益[3]。
作为免疫治疗的代表，PD-1抗体也在肝癌二线治疗中取得不俗的战绩，一旦起效，部分患者可以长期生存。同时，大家也开始将这些药物进行联合治疗，希望可以取得1+1>2的治疗效果。这其中就有 “王炸”抗癌组合：靶向药仑伐替尼+PD-1抗体K药。
“王炸”组合一线治疗不可切除的肝癌患者的临床研究KEYNOTE-524/Study116数据，在2018年ASCO年会上，首次公布便引起国内外众多学者关注。在2019年ESMO会议上，该联合方案更新了临床数据：在可评估的67位患者中，ORR高达44.8%，OS达到了史无前例的20.4个月，6%的患者肿瘤完全消失（CR），创下了肝癌治疗新历史[4]。
目前，这一“王炸”组合还开展了III期临床试验，计划招募750名晚期肝癌患者进行III期临床试验（LEAP-002），期待有更好的结果。
仑伐替尼除了能与K药组成“王炸”抗癌组合，也还能与O药组合。
在2020年的ASCO GI大会上，一项仑伐替尼联合O药的1b期研究，赚足了眼球。
该研究纳入30例晚期肝细胞癌患者，随机分为第一部分(N=6)和第二部分(N=24)。第一部分纳入的都是多线耐药患者，为了摸索剂量；第二部分入组的都是既往都未接受过治疗的患者，接受仑伐替尼联合O药治疗。
结果显示：在所用人群中ORR为76.7%，DCR为96.7%，其中10%患者达到CR。而在第二部分，对于既往未接受过任何治疗的患者，联合疗法一线的ORR更是高达79.2%。
从仑伐联合K/O的临床数据看来，仑伐替尼+PD-1这一靶向联合免疫的经典组合，也许能在肝癌一线治疗中大放光彩。
另外，靶向药贝伐珠单抗与PD-L1抗体T药（阿替利珠单抗）的联合治疗，在晚期肝癌一线治疗中也展现了很不错的效果，并且已经获得了NMPA正式授的优先审评资格，获批在望。
无论是仑伐替尼，还是贝伐珠单抗，本质上同属于抗血管生成的药物，可以看出“免疫药物+抗血管生成药物”大有前景。
设想，仑伐替尼联合其他PD-1或PD-L1是否也有同样功效；或者其他的抗血管药物联合PD-1/L1是否效果依旧，我们拭目以待。我们也期待这类“免疫药物+抗血管生成药物”组合早日获批肝癌一线治疗，将肝癌治疗带入靶向联合免疫治疗的新时代，让更多肝癌患者获益。
REFLECT研究奠定了仑伐替尼在晚期肝癌中的一线治疗地位，可以看到，单药一线治疗有效率是索拉非尼的三倍。而后续多项最新研究更加巩固了其重要地位。
除此之外，仑伐替尼联合PD-1一线治疗也已初现成效。未来在肝癌的免疫联合用药趋势下，多种“免疫药物+抗血管生成药物”组合疗法跑马圈地，仑伐替尼可否占据一席之地，敬请期待。
参考文献：
[1]. Kudo M, et al. Lancet. 2018 Mar24;391(10126):1163-1173.
[2]. Vogel A, et al. ASCO-GI 2020. Abstract 524.
[3]. Alsina A, et al. ASCO-GI 2020. Abstract 520.
[4]. 747P – Aphase Ib trial of lenvatinib(LEN)plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC):Updated results
[5]. Matthew H. Taylor et al. Phase IB/II Trial ofLenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma,Endometrial Cancer, and Other Selected Advanced Solid Tumors. J Clin Oncol 2020
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