自2005年首款EGFR靶向药吉非替尼上市以来，至今15年间，已上市6款EGFR靶向药，分别是一代的吉非替尼、厄洛替尼与埃克替尼，二代的阿法替尼和达可替尼，三代的奥希替尼，形成“三代同堂”、“六药同市” 的热闹局面。
目前，六款EGFR靶向药，都已被国内外指南批准用于EGFR基因突变肺癌患者的一线治疗，但药不同，效有别，谁是最佳一线用药，一直饱受争议。
诸多的临床数据显示，一代的三个靶向药吉非替尼、厄洛替尼与埃克替尼对患者的总生存时间（OS）并没有显著延长。二代的阿法替尼与达可替尼较之于一代靶向药OS有延长，但优势并不明显。而令人欣慰的是，三代的奥希替尼的OS数据（FLAURA临床数据）虽然还未完全出炉，但以截至当前的数据，预测奥希替尼的OS长达41.4个月，相比一代药物（吉非替尼/厄洛替尼）实实在在提高了一倍，打破了EGFR基因突变患者的生存僵局！！！
奥希替尼最终的临床数据将会在今年9月的ESMO大会上公布，届时，六药一线最佳之争，将落下帷幕。
在“三代同堂、六药同市”的环境下，很多患者与医生认为，并不一定是谁一线表现最好就用谁，组合连击才有可能达到最佳效果。
正是这种思维导致临床上出现了三种组合治疗模式：1+3模式（一代治疗进展后，对于T790M阳性患者，序贯三代治疗）、2+3模式（二代治疗进展后，对于T790M阳性患者，序贯三代治疗）与3+X（三代治疗进展后对症采取其他治疗）。
可以看出无论是那种模式，都离不开三代的奥希替尼，说明其地位之重。
那么问题来了，对于初诊的患者，这三种方案到底选哪种？
首先，我们来评一评1+3 与 2+3模式。
一项来自台湾的回顾研究发现：一代序贯三代的奥希替尼的1+3模式的中位PFS为20.3个月比二代序贯三代奥希替尼的2+3模式的11.6个月延长了8.7个月，延长了将近一倍PFS。
而且，1+3模式下，序贯奥希替尼治疗的有效率为50%，相比2+3模式下的31.3%，高出了近20%[1]。
似乎是1+3 优于2+3模式？
继续看，另外一项日本的真实世界研究显示：2+3模式（阿法替尼序贯奥希替尼）下，奥希替尼的客观缓解率（ORR）达82.9% ，PFS为15.7个月，相较1+3模式下，ORR 53.9%，PFS 8.9个月[2]！
看起来似乎2+3也不差。
无论数据怎么胶着，生存时间（OS）的延长才是我们判断药物疗效的金标准。
在ARCHER1050研究中，与一代吉非替尼相比，二代达可替尼治疗耐药后使用奥希替尼的患者生存时间更短，36.7个月（30.1 to NR）vs NR（NR to NR）。
这说明1+3 优于2+3模式！
重点来了，无论1+3还是2+3模式，都是建立在患者出现T790M突变后才有后面的“3”，如果患者耐药的原因不是T790M，那么1+3与2+3都要靠边站了！
以往的数据表明，一代、二代耐药患者中，有50%左右的患者会出现T790M耐药突变[4]，这时还可以使用奥希替尼来力挽狂澜。这是1+3与2+3模式的基础与前提。
再来，说说3+X模式。
目前普遍认为，如把奥希替尼提前使用（3+X模式），一旦耐药后就回天乏术了。事实是否如此？
回答这个问题前，我们先来看一组数据。
五大真实世界研究：只有少数患者（不足25%），二线有机会接受奥希替尼治疗[5-9]。
而FLAURA研究也不约而同地显示：一代易瑞沙治疗后最后能在二线使用三代奥希替尼的患者比例仅仅为19.78%（小于25%）！
为何不足25%的患者？不是50%吗？
要知道，真实世界中，患者用药受很多因素的影响，如是否可以二线治疗，是否可以做基因检测，是否出现T790M等，层层扣除用药概率，最后仅剩下不到25%的患者可以接受二线奥希替尼治疗。
为了避免成为那75%“不幸的患者”，于是有人提出3+X模式。而3+X模式是否可行的核心在于：相比1+3或2+3， 3+X的生存时间是否更长。
好在这个核心问题，已经快得到答案。在FLAURA临床试验中，证实了直接用三代的中位总生存时间明显长于接受1+3模式的患者。3+X的预估中位OS为41.4个月，而1+3模式的预估OS为30.6个月。
说明3+X 优于1+3模式！
8月9日晚，阿斯利康总部官宣：继FLAURA PFS（主要研究终点）后， FLAURA OS（次要研究终点）也取得阳性结果！ 这是TKI历史上第一个OS获益，也是对1+3、2+3、3+X模式之争的盖棺定论。我们一起期待FLAURA研究在ESMO大会上的OS数据的最终揭晓，见证历史性的一刻！
最后献上一句：勿拿明天做赌注，好药能用就先用。当然，药物选择是个复杂的过程，需要考虑病情，患者状态，疗效，副作用，经济，医保等综合因素。
参考资料：
1.Target Oncol. 2019 Jul 25. doi: 10.1007/s11523-019-00657-1
2.https://oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2018-Congress/Which-is-better-EGFR-TKI-followed-by-osimertinib-between-afatinib-and-gefitinib-erlotinib
3.Future Oncol. 2018 Nov;14(27):2861-2874. doi: 10.2217/fon-2018-0711.
4.Oncotarget. 2017 Jul 12;8(40):68123-68130. doi: 10.18632/oncotarget.19243.
5.Roeper J et al. Pneumologie. 2019, 73(suppl 01).
6.Seto T et al. Oncol Ther 2018; 6: 203-215.
7.Chiang AC et al. Presented at: iASLC 19th WCLC; September 23-26, 2018; Toronto, Canada
8.Chua B et al. Ann Oncol, 29(suppl 9): ix150-ix169. Abs 523P
9.Grohe C et al. Presented at: DGHO Annual Meeting 2018 September 28-october 2 2018. Vena Austria
本文仅供医学药学专业人士阅读
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