国产新药“单挑”赢了国外牛药！BTK抑制剂泽布替尼治疗淋巴瘤的临床研究取得成功-咚咚肿瘤科

最近几年治疗癌症的国产新药越来越多，患者朋友们经常会面对“选国产药还是进口药”的问题，如果这些药物能直接拉开架势，在临床研究中“单挑”一下，对比谁疗效更好、谁更安全，那大家选择起来不就容易了吗？

现实中由于种种原因，这样的“单挑”相当少见，但国产药物现在也有了敢于争先的勇士——BTK抑制剂泽布替尼。这样的“头对头”研究，我们看到的不仅是勇气，更是对本土原研药本身的信心。

在今天的第26届欧洲血液学协会年会（EHA 2021）上，泽布替尼对比伊布替尼，用于治疗复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的头对头全球3期临床研究ALPINE研究最新数据重磅亮相，单挑打赢了第一代BTK抑制剂伊布替尼！

根据ALPINE研究期中分析数据，在中位随访时间15个月时，泽布替尼对比伊布替尼，取得了更好的客观缓解率（ORR）（78.3% vs 62.5%, P=0.0006），12个月无进展生存（PFS）上泽布替尼也更具优势（94.9% vs 84.0%， P=0.0007），显著降低疾病进展风险60%。在两大疗效指标上都有显著优势的同时，副作用的发生率也更低，真正做到了更安全、更高效地治疗患者。

CLL/SLL，淋巴瘤不可怕

慢性淋巴细胞白血病，是B细胞淋巴瘤的一种亚型，在中老年人群中较为多发，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。

根据80年代的流行病学研究，我国慢淋发病率约为0.18/10万，但随着人口老龄化趋势加重，及公众健康筛查的意识提高，慢淋的发病率呈明显上升趋势。

图1 CLL/SLL发病数不断上升

尽管慢淋的全称是慢性淋巴细胞白血病，它与大家概念中病情凶险、进展迅速的白血病不一样，很多患者是在疾病早期、并没有明显的临床症状时就被确诊了；确诊后也不一定需要即刻治疗，只需要定期随访监测疾病。

当患者出现“治疗指征”时，那需要启动治疗。近几年，慢淋治疗方案快速发展，随着以BTK抑制剂为代表的靶向药物的广泛应用，慢淋患者已经能够实现中位10年甚至更长的生存期。

“头对头”研究，更高效更安全

ALPINE研究正是一项基于两种BTK抑制剂——泽布替尼与伊布替尼的 “头对头”研究，这种研究中的对照组，一般要选现在临床上的标准治疗，而试验组则是发起挑战的新药或新疗法，让两种药物在同等条件下试验，对比疗效和安全性。

抗肿瘤新药之间这样直接单挑，其实是非常少见的，就拿这些年火得一塌糊涂的免疫治疗来说，目前还没有哪项研究是去对比一种PD-1/L1抑制剂和另一种同类药物的。所以敢于设计头对头研究，就说明对新药新疗法信心十足。

图2 头对头研究，就像天平称量

ALPINE研究，已经是泽布替尼与伊布替尼第二次“直接单挑”了。在EHA 2021这次学术盛会上公布的，是ALPINE研究第一次中期分析的数据，研究入组了652名R/R CLL/SLL患者，这些患者被按1:1比例分成泽布替尼组和伊布替尼组，分别接受两种BTK抑制剂的治疗，其中415名患者接受了至少12个月的随访，截至目前的中位随访时间是15个月。

既然是直接单挑的研究，那肯定需要一个指标来判断谁疗效更出色，也就是研究的主要终点——客观缓解率（ORR），而PFS、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）和副作用发生率则作为研究次要终点。

这次公布的中期分析数据显示，泽布替尼治疗的ORR达到78.3%，比伊布替尼的高近16%，而对于预后较差的del17p突变患者，泽布替尼的缓解率优势更为明显（83.3% vs 53.8%）。

12个月PFS率，也就是治疗12个月时患者疾病没有进展的比例上，泽布替尼组的94.9%也比伊布替尼组的84.0%有显著优势（HR=0.40，p=0.0007），两组患者治疗12个月时的总生存率则是97.0%和92.7%，泽布替尼更高一些。

图3 ALPINE研究初步PFS数据

疗效体现优势的同时，泽布替尼还有着更好的安全性，其中只有2.5%的患者发生心房扑动/心房颤动，比伊布替尼组的10.1%显著更低（P=0.0014）。前面说过CLL/SLL患者很多是中老年人，本来就存在心血管疾病风险，而心房扑动/心房颤动就可能引发中风、心衰等严重的心血管并发症，所以这对泽布替尼来说是个很重要的加分项。

在大出血（2.9%/3.9%）、因副作用停药（7.8%/13.0%）或死亡（3.9%/5.8%）这些方面，用泽布替尼治疗的风险也比伊布替尼低，只有中性粒细胞减少的发生率稍高一些（28.4%/21.7%），但泽布替尼组≥3级感染发生率却比较低（12.7% vs. 17.9%）^[3]。

既有疗效优势，又有更好的安全性，泽布替尼代表国产抗肿瘤药物打的第一个“单挑胜仗”，确实赢得非常漂亮。在这次研究之前，泽布替尼就已经被写入了权威的美国NCCN临床实践指南，也得到中国临床肿瘤学会（CSCO）指南的高度推荐，更是在全球递交超过30项相关上市申请，覆盖超过40个国家或地区，随着这次头对头数据的发布，相信医生患者都会对这一本土原研药有更多的信心。

而患者朋友们肯定会关心的，就是泽布替尼的适应证和可及性问题：

2020年6月，泽布替尼在国内获批，而且一下子就拿下两个适应证，用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者；并且这两项适应证还都在今年3月医保落地，价格上也更友好。

泽布替尼还有多项临床研究正在进行，全面出击，指日可待！我们希望能有更多的国产新药，能像这样大胆与国外药物直接竞争，在惠及国内患者的同时走出国门，打响中国药物的名号。

参考文献：

[1]. Yang S M, Li J Y, Gale R P, et al. The mystery of chroniclymphocytic leukemia (CLL): Why is it absent in Asians and what does this tellus about etiology, pathogenesis and biology?[J]. Blood Reviews, 2015, 29(3):205-213.

[2]. Yang S, Gale R P, Shi H, et al. Is there an epidemic of chroniclymphocytic leukaemia (CLL) in China?[J]. Leukemia Research, 2018, 73: 16-20.

[3]. First Interim Analysis Of Alpine Study: Results Of A Phase3 Randomized Study Of Zanubrutinib Vs Ibrutinib In Patients WithRelapsed/refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/small Lymphocytic Lymphoma.EHA 2021, LB1900.

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