BTK抑制剂

虽然当前已有药物上市，但靶点的潜力还需要验证；选择性药物的开发无疑是一类药物开发的常规策略，但也有公司在大力开发双/多靶点药物；国内当前尚未形成明显的竞争状态，赛道可进；如若形成突破性的里程碑事件，是否能收获类似于BTK抑制剂的成功，也犹未可知！ 全球销售额最高的替尼类药物，现今为首个上市的BTK抑制剂~伊布替尼；针对于BTK抑制剂的药物开发，也是极为火热的竞争赛道，以争相分羹！寻找BTK周围的靶标，避开竞争赛道，自然是一种常规且具潜力的策略，基于此，Syk~这个激酶靶点及其药物开发，就非常值得跟进与深入。   01 B细胞恶性肿瘤&自免疾病&Syk   B细胞相关的恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、急性髓细胞白血病（AML）和套细胞淋巴瘤（MCL），等；Syk~脾酪氨酸激酶，磷酸化激活后，可进一步激活BTK-NF-κB和PI3K-AKT-mTOR信号通路，进一步促进B细胞增殖、存活。   而对于自免，其发生和免疫球蛋白G-Fc受体γ（IgG-FcRγ）信号通路的异常激活息息相关，病种如类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、1型糖尿病（T1D）、特发性血小板减少紫癜（ITP）等。IgG-抗原复合物可结合免疫细胞上的FcRγ（FcγRⅠA、FcγRⅡA、FcγRⅢA）受体从而介导炎性免疫反应，在这里，Syk在IgG-FcRγ信号通路中起关键作用，使用Syk抑制剂可阻断上述IgG-FcRγ信号过程的发生，从而治疗自身免疫性疾病。   02 Syk信号通路特点   Syk，属B细胞受体范畴，磷酸化被激活后，进一步磷酸化多个下游及相关信号通路，如控制细胞增殖的鼠肉瘤病毒同源癌基因激酶（RAS）-纤维肉瘤激酶（RAF）-有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路；控制细胞存活以及细胞因子释放的BTK-磷脂酶Cγ2（PLCγ2）-三磷酸肌醇（IP3）-活化T细胞的Ca2+-核因子（NFAT）信号通路或BTK-PLCγ2-蛋白激酶C（PKC）-核转录因子-κB（NF-κB）信号通路；调节细胞生长的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路。 图2.1 Syk激酶磷酸化后相关的信号通路（图片源：FEBS Letters 584（2010）4933-4940）   03 Syk激酶的分布及结构特点   Syk，与ZAP-70同属一个PTK家族；广泛表达于肥大细胞、嗜碱性粒细胞、B细胞和血小板等造血细胞中，尤其在B细胞领域研究较深；编码基因为Syk位于人类染色体的9q22。Syk激酶由2个Src同源2结构域（N-SH2和C-NH2）、一个C端激酶结构域和域间A/B组成。域间A位于2个SH2结构域之间，域间B位于SH2结构域和C端结构域之间。 图3.1 Syk激酶及其小分子抑制剂的结合状态（PDB:3FQS） 04 Syk抑制剂开发状态 针对于Syk抑制剂的开发，现已有药物获批上市，为Rigel pharmaceuticals公司开发的Fostamatinib，适应症为ITP，即特发性血小板减少紫癜。 图4.1 Fostamatinib化学结构（图片源：FDA官网） Fostamatinib，研发代号为R788，属非选择性口服Syk抑制剂（Kd为15nM），同时还对JAK2、FLT3、VEGFR2具有明显的抑制作用（这也是当前即有选择性Syk抑制剂又有双靶点/多靶点抑制剂同时临床在研的基础支撑信息）。最初，开发Fostamatinib这个品种，是向着RA这个适应症出发的，但由于脱靶效应及毒性问题，最终是以对既往治疗反应不足的慢性和难治性ITP而于美国获批上市，临床获益患者群包括脾切除术、血小板生成药物和利妥昔单抗治疗失败的患者；总的方向还是放在了自免的方向上。   另，当前针对Syk这个靶点开发的药物：III~I期临床品种，主要为吉利德公司的Entospletinib、Portola Pharmaceuticals Inc的PRT-2761、Hutchison Medipharma Enterprises Ltd的HMPL-523、Oscotec Inc的SKI-O-703、IACTA Pharmaceuticals Inc的IC-265、GSK的GSK-2646264，等；除上述品种外，还有一些Syk抑制剂处于临床进展当中，但大都是明确的多靶点抑制剂，不在此一一例举。   05 国内创新药开发举例 在上述给出的临床在研选择性Syk抑制剂信息中，业内人士会发现一个熟悉的公司，即Hutchison Medipharma~和记黄埔，其开发的HMPL-523于国内临床进展迅速，在最近的备案信息中心，已显示开始招募III期研究受试者，适应症指向“成人原发免疫性血小板减少症”，由其临床开展可以看出，适应症是由B细胞肿瘤领域转移到了自免方向的原发免疫性血小板减少症，且通过临床方案的调整，进展迅速。   图5.1 HMPL-523的国内临床备案（图片源：http://www.chinadrugtrials.org.cn）   06 小结   综上，即为Syk靶点及其抑制剂开发的小小缩影。总的来说，虽然当前已有药物上市，但靶点的潜力还需要验证，尤其是在肿瘤领域；选择性药物的开发无疑是一类药物开发的常规策略，但也有一些公司在大力的开发双/多靶点药物，这种思路非常值得进一步学习；国内当前尚未形成明显的竞争状态，赛道可进；如若形成突破性的里程碑事件，是否能收获类似于BTK抑制剂的成功，也犹未可知！ […]

最近几年治疗癌症的国产新药越来越多，患者朋友们经常会面对“选国产药还是进口药”的问题，如果这些药物能直接拉开架势，在临床研究中“单挑”一下，对比谁疗效更好、谁更安全，那大家选择起来不就容易了吗？ 现实中由于种种原因，这样的“单挑”相当少见，但国产药物现在也有了敢于争先的勇士——BTK抑制剂泽布替尼。这样的“头对头”研究，我们看到的不仅是勇气，更是对本土原研药本身的信心。 在今天的第26届欧洲血液学协会年会（EHA 2021）上，泽布替尼对比伊布替尼，用于治疗复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的头对头全球3期临床研究ALPINE研究最新数据重磅亮相，单挑打赢了第一代BTK抑制剂伊布替尼！ 根据ALPINE研究期中分析数据，在中位随访时间15个月时，泽布替尼对比伊布替尼，取得了更好的客观缓解率（ORR）（78.3% vs 62.5%, P=0.0006），12个月无进展生存（PFS）上泽布替尼也更具优势（94.9% vs 84.0%， P=0.0007），显著降低疾病进展风险60%。在两大疗效指标上都有显著优势的同时，副作用的发生率也更低，真正做到了更安全、更高效地治疗患者。 1 CLL/SLL，淋巴瘤不可怕 慢性淋巴细胞白血病，是B细胞淋巴瘤的一种亚型，在中老年人群中较为多发，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。 根据80年代的流行病学研究，我国慢淋发病率约为0.18/10万，但随着人口老龄化趋势加重，及公众健康筛查的意识提高，慢淋的发病率呈明显上升趋势。 图1 CLL/SLL发病数不断上升 尽管慢淋的全称是慢性淋巴细胞白血病，它与大家概念中病情凶险、进展迅速的白血病不一样，很多患者是在疾病早期、并没有明显的临床症状时就被确诊了；确诊后也不一定需要即刻治疗，只需要定期随访监测疾病。 当患者出现“治疗指征”时，那需要启动治疗。近几年，慢淋治疗方案快速发展，随着以BTK抑制剂为代表的靶向药物的广泛应用，慢淋患者已经能够实现中位10年甚至更长的生存期。 2 “头对头”研究，更高效更安全 ALPINE研究正是一项基于两种BTK抑制剂——泽布替尼与伊布替尼的 “头对头”研究，这种研究中的对照组，一般要选现在临床上的标准治疗，而试验组则是发起挑战的新药或新疗法，让两种药物在同等条件下试验，对比疗效和安全性。 抗肿瘤新药之间这样直接单挑，其实是非常少见的，就拿这些年火得一塌糊涂的免疫治疗来说，目前还没有哪项研究是去对比一种PD-1/L1抑制剂和另一种同类药物的。所以敢于设计头对头研究，就说明对新药新疗法信心十足。 图2 头对头研究，就像天平称量 ALPINE研究，已经是泽布替尼与伊布替尼第二次“直接单挑”了。在EHA 2021这次学术盛会上公布的，是ALPINE研究第一次中期分析的数据，研究入组了652名R/R CLL/SLL患者，这些患者被按1:1比例分成泽布替尼组和伊布替尼组，分别接受两种BTK抑制剂的治疗，其中415名患者接受了至少12个月的随访，截至目前的中位随访时间是15个月。 既然是直接单挑的研究，那肯定需要一个指标来判断谁疗效更出色，也就是研究的主要终点——客观缓解率（ORR），而PFS、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）和副作用发生率则作为研究次要终点。 这次公布的中期分析数据显示，泽布替尼治疗的ORR达到78.3%，比伊布替尼的高近16%，而对于预后较差的del17p突变患者，泽布替尼的缓解率优势更为明显（83.3% vs 53.8%）。 12个月PFS率，也就是治疗12个月时患者疾病没有进展的比例上，泽布替尼组的94.9%也比伊布替尼组的84.0%有显著优势（HR=0.40，p=0.0007），两组患者治疗12个月时的总生存率则是97.0%和92.7%，泽布替尼更高一些。 图3 ALPINE研究初步PFS数据 疗效体现优势的同时，泽布替尼还有着更好的安全性，其中只有2.5%的患者发生心房扑动/心房颤动，比伊布替尼组的10.1%显著更低（P=0.0014）。前面说过CLL/SLL患者很多是中老年人，本来就存在心血管疾病风险，而心房扑动/心房颤动就可能引发中风、心衰等严重的心血管并发症，所以这对泽布替尼来说是个很重要的加分项。 在大出血（2.9%/3.9%）、因副作用停药（7.8%/13.0%）或死亡（3.9%/5.8%）这些方面，用泽布替尼治疗的风险也比伊布替尼低，只有中性粒细胞减少的发生率稍高一些（28.4%/21.7%），但泽布替尼组≥3级感染发生率却比较低（12.7% vs. 17.9%）[3]。 既有疗效优势，又有更好的安全性，泽布替尼代表国产抗肿瘤药物打的第一个“单挑胜仗”，确实赢得非常漂亮。在这次研究之前，泽布替尼就已经被写入了权威的美国NCCN临床实践指南，也得到中国临床肿瘤学会（CSCO）指南的高度推荐，更是在全球递交超过30项相关上市申请，覆盖超过40个国家或地区，随着这次头对头数据的发布，相信医生患者都会对这一本土原研药有更多的信心。 而患者朋友们肯定会关心的，就是泽布替尼的适应证和可及性问题： 2020年6月，泽布替尼在国内获批，而且一下子就拿下两个适应证，用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者；并且这两项适应证还都在今年3月医保落地，价格上也更友好。 泽布替尼还有多项临床研究正在进行，全面出击，指日可待！我们希望能有更多的国产新药，能像这样大胆与国外药物直接竞争，在惠及国内患者的同时走出国门，打响中国药物的名号。     参考文献： [1]. Yang S M, Li J Y, Gale […]

破冰了！

PARP抑制剂有望突破BRCA基因突变局限