近日，国产met抑制剂谷美替尼片通过国家药品监督管理局附条件批准上市，用于治疗具有间质-上皮转化因子（met）外显子14跳跃突变（METex14跳变）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。 谷美替尼（SCC244） 是一种国研高选择性 MET 抑制剂，在2022年AACR大会上公布的1/2 期GLORY研究 (NCT04270591) 共纳入163名患者，其中 73 名MET 外显子 14 跳跃突变的非小细胞肺癌患者参加了试验并接受了谷美替尼治疗。几乎所有患者都来自中国（90.4%），一小部分来自日本（9.6%），其中13.7%存在脑转移。结果显示：接受谷美替尼治疗的患者的总体缓解率 (ORR) 高达 60.9%！其中，未接受过治疗和既往接受过治疗的患者的缓解率 (ORR)分别为 66.7%和 51.9%。此外，初治患者的疾病控制率达到88.1%，经治的患者中也有74.1%得到控制，总体来看疾病控制率达到82.6%。 小靶点大潜力——MET METex14是一种能够独立致癌的驱动基因，如下图所示，在NSCLC中，其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后，位列第四，发生率为3%-4%，与其他驱动基因共存的情况较为罕见。但是需要特别注意它在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%；而PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤，占NSCLC的0.1%~0.5%。 MET靶点治疗百花齐放 当前MET抑制剂主要分成四种，Ia型小分子抑制剂（克唑替尼），Ib型小分子抑制剂（卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼），还有国内临床试验进行中的伯瑞替尼、谷美替尼等；II型小分子抑制剂（卡博替尼、Merestinib和Glesatinib）以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等，如Sym015、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab（JNJ-372）等，目前正在全球开展临床试验。本文将为大家梳理一下目前获批或者疗效较好的MET抑制剂。 01 卡马替尼：首个获批用于治疗 METex14的靶向药物 卡马替尼（Capmatinib，INC280）是一种是一种口服的高度选择性的Ia型MET抑制剂，也是FDA批准的首个针对METex14转移性NSCLC的靶向治疗药物（2020.5），获批的适应症为治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者，包括一线治疗（初治）患者和先前接受过治疗（经治）的患者。此次批准是基于II期的GEOMETRY mono-1研究结果。该研究是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共招募94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC成人患者，经双盲独立审查委员会（BIRC）评估卡马替尼一线治疗的总缓解率为68%，先前接受过一种治疗方案的患者ORR为48％，先前经历过两种以上方案的METex14患者ORR为41％。中位反应持续时间分别为12.6个月和9.7个月。结果显示，无论患者既往是否接受过治疗（一线和后线），Capmatinib均能带来显著治疗效果。但是无进展生存（PFS）不是特别长，仅4个月左右，所以我们也期待该药后面更多的数据。 此外，卡马替尼还显示出很好的颅内反应。GEOMETRY mono-1试验中，有13位具有神经放射学数据的患者，有92％的患者合并颅内转移，54％的患者显示出很好的颅内反应（31%的患者显示出完全缓解）。在所有接受卡马替尼治疗的患者中，最常见的AE（任何原因；≥20％）为外周水肿，恶心，呕吐，血肌酐增加，呼吸困难，疲劳和食欲不振。 02 特泊替尼：第二款获批用于 METex14的靶向药物 Tepotinib（特泊替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂，已在美国和日本获批。2021年2月3日，FDA加速批准Tepotinib上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。NCCN V4版指南也将Tepotinib升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案。同样作为一级优先推荐的还有卡马替尼。 该药物获批是基于II期VISION试验结果，该试验是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共纳入了152例MET外显子14跳读的晚期或转移性NSCLC患者，每天给予Tepotinib（500mg/d）。独立审查委员会（BIRC）确定的未接受过治疗的METex14 NSCLC患者ORR为43％（95％CI，32-56），mDOR为10.8个月（95％CI，6.9个月-NE）；经治的METex14 NSCLC患者的ORR为43％（95％CI，33-55），mDOR11.1个月（95％CI，9.5-18.5个月）。最常见的不良反应（任何原因；≥20％）是水肿，疲劳，恶心，腹泻，血肌酐增加，肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。 2021 ELCC大会更新了VISION II期研究中队列A（MET14外显子跳跃突变人群）的疗效数据。在152例患者中，tepotinib治疗的ORR达到44.7%，其中初治和经治患者的ORR相似（均为44.9%）。总人群的中位DOR为11.1个月，初治和经治人群的数据相似（10.8个月和11.1个月）；中位PFS为8.9个月（初治8.5个月，经治10.9个月）。颅内转移患者的ORR为47.8%，中位DOR为9.5个月，中位PFS为9.5个月。安全性方面，需要注意的是，Tepotinib也报道了约4%的患者发生了间质性肺病。 03 赛沃替尼：中国上市的 首款MET抑制剂 Savolitinib（赛沃替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂。2021年6月22日晚间，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）已在中国获批，这意味着中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂，这也是全球获批的第3款MET抑制剂。该药的上市申请是基于一项单臂II期研究结果。2020 ASCO报道该研究共纳入70例接受savolitinib治疗的METex14 PSC（36%）或其他NSCLC组织类型国内肺癌患者，24.3%的患者合并脑转移，57％合并淋巴结转移，60％的患者先前接受过治疗，患者基线水平较差。截至2020年3月31日，结果显示，Savolitinib的疗效非常不错，ORR达到49.2%，疾病控制率（DCR）达到93.4%，缓解持续时间（DoR）达到9.6个月。其中未经治疗的患者（n = 24），ORR为54.2％（95％CI，32.8-74.5），mDOR为6.8个月（95％CI，3.8个月-NE）。经治患者ORR为46.0％（95％CI，29.5-63.1），mDOR未达到。常见的与治疗相关的不良反应（≥20％）为周围性水肿，恶心，AST / ALT升高，呕吐和低白蛋白血症。 总体来说，3个MET-TKI，卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼在治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC ORR均达到40%~50%，初治患者的ORR最高接近70%，PFS最长可达9~10个月。 […]
我国是一个“肺癌大国”，每年因肺癌死亡人数60余万。II-III期非小细胞肺癌(NSCLC)的预后目前仍然较差。而且放化疗和靶向治疗的价值有限，仅能轻微提高患者的生存率。 程序性细胞死亡受体1(PD-1)和程序性细胞死亡配体1(PD-L1)检查点抑制剂具有很好的抗肿瘤作用，其在新辅助治疗中的价值已在可切除的IB-IIIA NSCLC中得到证实，病理反应显著改善。新辅助治疗也可以降低最初不可切除的NSCLC，转化为可切除的疾病(RD)，并显著提高接受手术的患者的生存率。 辅助治疗是指在根治术后进行的治疗，治疗的目的在于治疗切缘残余肿瘤病灶、残余的阳性淋巴结以及微小转移灶，从而控制疾病进展，避免术后出现复发，进一步延长生存时间。 新辅助治疗是在根治治疗前进行的治疗，其治疗目的还有重要的一点，即降低患者分期、缩小肿瘤体积、提高手术切除率等有利于根治手术进行的目标。也使部分肿瘤局部进展、本来不具备手术条件的患者获得根治手术的机会。 目前，在非小细胞肺癌新辅助治疗领域，美国食品药品管理局（FDA）于2022年3月批准PD-1抑制剂纳武利尤单抗与含铂双药化疗联用，作为新辅助疗法，治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者，不论患者PD-L1表达情况如何。同时，NSCLC美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中，推荐了纳武利尤单抗联合化疗（每3周一疗程，最多3个疗程）作为NSCLC的新辅助治疗策略。 近日，由同济大学附属上海肺科医院张鹏教授团队开展的，特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗II-III期非小细胞肺癌患者的LungMate 002研究在BMC Med杂志发表，标题为：“Safety and effectiveness of neoadjuvant PD-1 inhibitor (toripalimab) plus chemotherapy in stage II-III NSCLC (LungMate 002): an open-label, single-arm, phase 2 trial ”。 研究结果显示：特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗II-III期NSCLC客观缓解率(ORR)为76.0%，其中完全缓解(CR) 8例(16.0%)；R0切除率100%，主要病理缓解(MPR)为55.6%。 研究共纳入50例患者临床II-III期、EGFR/ALK野生型NSCLC。患者接受2~4个周期特瑞普利单抗(240mg,3周1次)联合以卡铂为基础的化疗。在第2个治疗周期后，所有患者由多学科团队重新评估。符合手术条件的患者接受手术；否则，患者接受其余治疗周期。主要研究终点为安全性和主要病理缓解(MPR)。次要研究终点为R0切除率、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。 结果显示： 50例患者中，12例(24.0%)为可切除性病变(RD)，38例(76.0%)为潜在可切除性病变(PRD)。 客观缓解率(ORR)为76.0%，其中完全缓解(CR)8例(16.0%)，部分缓解(PR)30例(60.0%)，稳定(SD)10例(20.0%)，进展(PD)2例(4.0%)。 12例(100%)RD患者可手术，25例(65.8%)PRD患者可手术，1例(2.0%)PRD患者拒绝手术。36例接受手术治疗的患者均达到R0切除(100%);20例(55.6%)获得MPR，其中10例(27.8%)获得病理完全缓解(pCR)。 入组患者与样本流程图 安全性方面，48例(96.0%)发生了治疗相关不良事件(TRAEs)。3例(6.0%)发生严重TRAE，包括骨髓抑制、药物性肝损伤和咯血相关死亡。 治疗相关不良反应 另外，研究发现基线肿瘤样本的CHI3L1表达可预测治疗反应(AUC=0.732)、OS (P=0.017)和PFS (P=0.001)，比PD-L1表现出更好的预测能力。 基线肿瘤样本差异表达分析。a在基线肿瘤样本中，应答组和无应答组之间的差异表达。b基线肿瘤样本中CHI3L1的表达比PD-L1表现出更好的治疗反应预测能力。cd基线肿瘤样本中CHI3L1 IHC评分高和低之间的OS差异和PFS差异。e无应答组和应答组在基线肿瘤样本中CHI3L1免疫组化表达的比较。f不同反应组CHI3L1的代表性IHC图像 与基线相比，治疗有效组(CR+PR)的PD-1表达、T细胞丰度和免疫相关通路富集均增加，而无应答组(SD+PD)的PD-1表达、T细胞丰度和免疫相关通路富集均无增加。 基线和处理后样品的差异表达分析。a无反应组中基线和治疗后肿瘤样本之间的表达差异。b无反应组基线和治疗后肿瘤样本中PD-1的表达和免疫评分。c反应组中基线和治疗后肿瘤样本的表达差异。d反应组中基线和治疗后肿瘤样本中PD-1的表达和免疫评分。 在术后辅助治疗领域，PD-1抗体的应用也获批了相应适应症： 在国内，阿替利珠单抗获中国NMPA批准单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌患者的辅助治疗；在美国，阿替利珠单抗获美国FDA:作为手术和铂类化疗后的辅助治疗，用于治疗肿瘤表达PD-L1≥1%的成人II-IIIA期非小细胞肺癌。 手术仍然是可切除NSCLC最主要的治疗手段，局部晚期患者术后出现复发和转移的概率较高可能与术前已经出现微转移病灶有关。术前新辅助治疗可缩小瘤体，使肿瘤降期后达到R0切除，并清除患者机体内的微转移病灶，推迟复发或转移的时间，有效延长患者的生存期。PD-1/L1抑制剂联合化疗则有望为局部晚期NSCLC患者术前新辅助治疗或术后辅助治疗提供新的治疗思路。 参考资料： DOI：https://doi.org/10.1186/s12916-022-02696-4
卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(2022版) 中华医学会妇科肿瘤学分会 通信作者： 孔北华 E-mail：kongbeihua@sdu.edu.cn； 刘继红 E-mail：liujh@sysucc.org.cn； 谢 幸 E-mail：xiex@zju.edu.cn； 马 丁 E-mail：dma@tjh.tjmu.edu.cn 卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已届临床晚期。新诊断卵巢癌初始治疗模式为肿瘤细胞减灭术和以铂类药物为基础的联合化疗。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在2～3年内复发，5年生存率一直徘徊在40%左右。 近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革，系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解（complete response，CR）和部分缓解（partial response，PR）后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存（progression-free survival，PFS）时间，PARP抑制剂维持治疗改变了卵巢癌的治疗模式。 近年来PARP抑制剂已广泛应用于临床，为规范此类药物的临床应用，2020年中华医学会妇科肿瘤学分会制定了《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》（以下简称“原指南”），随着临床研究数据的更新和临床实践经验的积累，有必要对原指南进行修订，经中华医学会妇科肿瘤学分会编写组专家和常务委员充分讨论和投票表决，形成《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2022版）》（以下简称“本指南”）。 本指南采用中华医学会妇科肿瘤学分会推荐级别，见表1。 本指南中，卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌。 本指南不涉及国内未上市的PARP抑制剂。 本指南临床研究中乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突变为致病性或可能致病性突变。 1 PARP抑制剂及其作用机制 1963年Chambon等[1]首先发现了PARP，后经证实其参与单链DNA损伤后的修复过程。1980年Durkacz等[2]证明烟酰胺类似物可以抑制DNA修复，并可增强DNA损伤剂硫酸二甲酯的细胞毒性，提示其有可能作为增敏剂与细胞毒性药物联合用于肿瘤治疗。2005年Nature同期发表的2项研究首次证实了PARP抑制剂与BRCA1/2突变之间存在“合成致死”效应[3,4]。目前已知PARP家族包括17个成员，其中PARP1和PARP2主要通过碱基切除修复（base excision repair，BER）途径在DNA单链断裂（single strand break，SSB）修复中发挥重要作用。 PARP抑制剂经历了3次更新换代，第3代PARP抑制剂以复合物单晶结构为基础，具有活性高、选择性好等优点。多项研究表明晚期卵巢上皮性癌患者应用PARP抑制剂进行维持治疗获益显著。 1.1 作用机制 BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复能力，引起同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD），即BRCA功能缺失或其他同源重组相关基因发生突变或功能缺失，使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复（homologous recombinant repair，HRR），最终导致癌变。PARP在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥关键作用。在HRD肿瘤细胞中DNA双链无法修复，PARP抑制剂又阻断单链修复，从而形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。 PARP抑制剂对PARP的作用机制包括2个方面：①在PARP活性位点与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸竞争，抑制多聚（ADP-核糖）聚合物形成；②结合到PARP1和/或PARP2的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结合口袋，造成构象异构，稳定DNA-PARP的可逆解离，使PARP保持对DNA的结合，这一过程被称为DNA-PARP复合物的“捕获（trapping）”，从而导致DNA-PARP复合物长期存在，抑制DNA后续修复过程[5]。越来越多的临床研究表明，PARP抑制剂的作用不仅限于BRCA突变或HRD阳性的卵巢癌患者，铂敏感的卵巢癌患者也可从中获益，其机制可能与PARP抑制剂的捕获作用有关。 1.2 药理学特性 不同PARP抑制剂的药理学特性有所不同，已获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）、中国国家药品监督管理局（National […]
分子检测在肿瘤治疗的重要性日益凸显。PARPi维持治疗给卵巢癌患者带来了56个月的无进展生存期（PFS），但其一线治疗依赖于BRCA/HRD检测。在其他的妇科肿瘤中，新的生物标志物探索也为治疗指明了方向。 2022年中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会、第十九届全国妇科肿瘤学术大会于2022年9月15日-18日线上召开。在遗传咨询专场会议上，来自中国医学科学院北京协和医院的吴鸣教授为我们带来《妇科肿瘤基因检测的新进展》的专题报告。 目前已知的DNA损伤应答与修复机制有8种，其中，同源重组修复（HRR）通路变异与多种癌症发生相关。 HRR是一种精准度极高的DNA双链断裂修复方式。当HRR通路变异时，就会引起同源重组缺陷（HRD），导致基因不稳定，从而导致各种癌症的发生。 临床问题1 基因检测在新辅助化疗前还是后？不同时期结果不同！ 在临床上，肿瘤新辅助化疗前后肿瘤样本的HRD检测比例也是大家比较关心的话题。肿瘤化疗后，会出现部分肿瘤消失，甚至有些患者能获得完全缓解（CR），在这个时候如何去做基因检测？ 2022年SGO会议有篇壁报（139.5）对比肿瘤不同化疗缓解评分（CRS），不同病理类型的卵巢癌样本的HRD分数进行研究。 研究发现： ①在CRS评分2-3的切除样本中，HRD检测失败率较高，CRS评分为1的样本2-3倍，活检样本的3倍； ②在不同病理亚型的卵巢癌患者中，HRD检测均可行； ③具有某些特征的患者HRD比例较高，例如高级别浆液性癌、癌肉瘤、CRS2-3等。 吴鸣教授表示：考虑到新辅助化疗后，CRS2-3的样本，有较高可能肿瘤占比较低，导致HRD检测失败。因此建议在新辅助化疗前进行穿刺送检。同理不建议送检腹水等细胞学样本。 临床问题2 细胞增殖活性（Ki67）与卵巢癌PARPi治疗的疗效有关 众所周知，Ki67可反映肿瘤细胞的增殖活性，在一定程度上反映恶性程度。2022 欧洲肿瘤内科学会年会 （ESMO）会议公布了一篇摘要（NO.590），这篇研究发现，Ki67表达水平与BRCAwt 铂敏感复发（PSR）卵巢癌患者使用PARPi维持治疗相关.。 研究发现： ①高Ki67表达的患者采用PARPi疗效更好； ②Ki67高表达的患者生存更好。 临床问题3 是否存在生物标志物动态监测卵巢癌PARP抑制剂耐药情况？ 2022 美国妇科肿瘤学会年会（SGO）科学全体会议Ⅱ发布了一篇文章（#102）关于循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测卵巢癌PARP抑制剂耐药情况的研究。本研究是通过利用连续循环肿瘤DNA（ctDNA）监测进行PARP抑制剂响应预测的效果。 ctDNA监测PARP抑制剂治疗前、后基因变化： 研究发现： 在PARPi治疗前、后突变基因会发生变化，包括HRD相关基因、细胞周期相关基因、治疗后特定基因。 BRCA回复突变示意图： 众所周知BRCA回复突变是使用PARPi过程中产生耐药的重要原因。 研究发现： ① 总体肿瘤突变负荷增加，包括调节细胞周期的基因； ② 通过ct-DNA可以识别BRCA回复突变； ③ 对于PARPi进展患者，连续收集监测ct-DNA可以为个性化治疗提供有用的线索。 临床问题4 液体活检在卵巢癌预后的价值 […]
文章来源：国际肝胆资讯 众所周知，目前只有少数患者受益于免疫检查点抑制剂(ICI)单药治疗。PD-1/PD-L1抑制剂的联合疗法正在开展多项研究，其中以联合抗血管生成治疗最为常见。除了PD-1/PD-L1阻断联合靶向血管生成治疗外，越来越多的证据支持放疗增强肿瘤免疫的作用。一项前瞻性试验显示，在晚期HCC中，Y90放射栓塞联合纳武利尤单抗治疗的ORR高达31%，且只有11%的患者发生3/4级治疗相关的不良事件。 迄今为止，放疗、免疫或抗血管生成疗法任何两种治疗方法的联合，已显示出治疗潜力，因此，将肿瘤免疫治疗、抗血管生成治疗和放射治疗结合起来的三联疗法为癌症的治疗提供了一种新颖而有趣的治疗策略。本研究旨在探讨PD-1/PD-L1抑制剂联合姑息性放疗和抗血管生成靶向药治疗巴塞罗那临床肝癌(BCLC) C期肝细胞癌(HCC)的安全性和临床结果。 这是一项回顾性研究，共纳入16例BCLC C期HCC患者，接受PD-1/PD-L1抑制剂加放疗和抗血管生成治疗。患者中位年龄51.5岁，男性居多(87.5%)。在基线时，ECOG评分为0、1和2的患者分别为6.3%、62.5%和31.3%；56.3%的患者AFP水平≥400 ng/mL；81.3%的患者为Child-Pugh A级，18.8%为B级；HBV感染13例(81.3%)；门静脉侵犯和肝外扩散患者比例分别为50.0%和75.0%。 大多数患者接受卡瑞利珠单抗治疗(n=5)。其他PD-1/PD-L1抑制剂包括信迪利单抗 (n=3)、替雷利珠单抗 (n=2)、帕博利珠单抗 (n=1)、纳武利尤单抗 (n=1)、特瑞普利单抗 (n=1)和阿替利珠单抗 (n=1)。2例患者接受序贯免疫治疗。所有患者均同时接受抗血管生成药物联合治疗，包括仑伐替尼(n=4)、索拉非尼 (n=1)、瑞戈非尼(n=1)、阿帕替尼 (n=1)、贝伐单抗(n=1)和序贯治疗(n=8)。大多数患者在肝脏(8例)接受放疗，其次是骨(5例)、脑(1例)、下腔静脉肿瘤血栓(1例)和腰椎软组织(1例)。 研究结果显示，15例患者可进行疗效评价。根据RECIST 1.1标准评估，6例患者达到部分缓解（PR），7例患者疾病稳定（SD），没有患者出现完全缓解（CR），因此，整体ORR和DCR分别为40.0% (95% CI 16.3% 67.7%)和86.7% (95% CI 59.5% 98.3%)。5例患者(83.3%)在末次随访时仍保持持续缓解，中位DOR暂未达到。值得注意的是，接受肝脏定向放疗的患者(8例中4例，50%)的PR高于接受非肝脏定向放疗的患者(7例中2例，28.6%)。 患者的中位OS为637天，6个月和12个月的预估生存率分别为92.3%和75.5%。此外，中位PFS为140天。 在接受肝定向放疗的患者，1例患者死亡。中位OS为637天，12个月生存率为100%。非肝定向放疗患者中有3例死亡(n=8)，中位OS为208天，12个月生存率为50% (P=0.051)。此外，接受肝定向放疗的中位PFS为259天，而非肝定向放疗的中位PFS为103天(P=0.236)。 在安全性方面，4例(25%)患者发生3/4级治疗相关不良反应（TRAE），包括皮疹、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高和胃肠道出血。总的来说，没有因不良反应而减少辐射剂量。1例(6.3%)患者因输注相关反应而停止免疫治疗(卡瑞利珠单抗)。 研究讨论 据研究人员所知，这是第一个将PD-1/PD-L1抑制剂、姑息性放疗和抗血管生成治疗联合用于预后较差的BCLC C期HCC的研究。初步研究结果显示，三联疗法在这一患者群体中是安全的。姑息性放疗可以增强PD-1/PD-L1抑制剂联合靶向血管生成剂的抗肿瘤活性，而没有意外的毒性。 越来越多的证据表明，同时放射治疗加上免疫检查点封锁对癌症患者是安全可行的。然而，对于同时接受PD-1/PD-L1抑制剂和靶向治疗的患者，联合放射治疗是否可以安全实施尚不清楚。值得注意的是，三联疗法在这一人群中的安全性与之前两药联合治疗的研究报告相似，只有25%的患者毒性达到3级或4级，没有治疗相关的死亡。 本项研究中40%的ORR是有希望的。在CheckMate- 040和Keynote-224研究中，抗PD-1治疗在晚期HCC患者中的ORR为15~20%；根据RECIST 1.1标准，IMbrave150试验中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的ORR为27.3%；仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的ORR为36%；RESCUE试验结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的ORR为22.5~34.3%。值得注意的是，本研究中纳入了BCLC C期的HCC，且肿瘤负荷较大(门静脉浸润和/或肝外扩散)，基线特征较差。此外，应答者的抗肿瘤活性是持久的，这导致了良好的生存结果，中位OS为637天。 综上所述，放疗未明显增加PD-1/PD-L1抑制剂和抗血管生成药物引起的副作用的发生。三联疗法在BCLC C期HCC中是安全可行的。我们的研究为开展一项前瞻性试验提供了理论基础，以测试晚期HCC在检查点抑制剂的基础上再加放疗和靶向血管生成治疗的优效性。未来的研究可能会关注每种治疗方法的更有效计划和最佳组合，以提高难治性肝癌的疗效。 参考资料 Reference Safety of PD-1/PD-L1 Inhibitors Combined With Palliative Radiotherapy and Anti-Angiogenic […]
文章来源：新浪医药 持续的增殖是肿瘤细胞的一个重要特征，因此阻滞肿瘤细胞周期，便成为了控制肿瘤发展的重要手段。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK），作为参与细胞周期调节的关键激酶，围绕该家族的抑制剂开发，已成为近年来肿瘤领域药物开发的重要分支，如较为成熟的CDK4/6抑制剂Palbociclib——2020年全球销量就已＞50亿美元。那么，围绕整个CDK家族抑制剂的开发，自然成为了药物研发的大热门。本文将综述CDK抑制剂的最新药物开发进展。 01 CDK家族简介 CDK，属于丝/苏氨酸蛋白激酶家族，目前已报道有20个不同的家族亚型，均含有一段PSTAIRE的同源序列，并通过该序列与相应的调节亚基-细胞周期蛋白（cyclin）结合形成有活性的异源二聚体，参与转录、代谢、神经分化和发育等生理过程。 依据功能分类： 一类CDK参与细胞周期调控，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等； 一类CDK参与转录调节，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。 图片来源：《药学进展》 在肿瘤细胞中，cyclin过表达或过度活化、CDKI活性被抑制、上游分裂信号持续激活等都会引起CDK的活性改变，参与肿瘤的发生发展。由于CDK活性为细胞分裂所必需，而在肿瘤细胞中又常有CDK活性增强，因此长期以来，CDK一直被认为是抗肿瘤及其他增殖失调疾病药物研发的较好靶点。当前，已获批上市的CDK抑制剂主要为CDK4/6抑制剂，其他亚型已有众多进入到临床开发。（PS：全球近1/3的CDK抑制剂临床试验是关于CDK4/6开展的，详见下图） 图片源：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 参考：doi.org/10.1016/j.bmcl.2019.126637 02 CDK家族抑制剂开发策略 过去的10年，CDK抑制剂的开发取得了巨大的进展。该领域药物的发现，除了可逆ATP竞争/非竞争抑制剂，还发展了共价结合形式的不可逆ATP竞争抑制剂、可逆/不可逆的变构抑制剂、CDK降解等多种途径的药物开发，为该领域的药物发现提供了众多进展性的思路。 最早开发的CDK抑制剂为泛CDK抑制剂，如flavopiridol、seliciclib。但由于多靶点活性导致了疗效和安全性存在了矛盾，从而大大限制了临床开发，后也因此逐渐发展为更具选择性的抑制剂，如milciclib、dinaciclib、CYC-065、AT751978。 标准ATP口袋外部半胱氨酸和赖氨酸残基的存在，将研究者的注意力转移到了共价抑制剂的开发，2017年首个CDK共价抑制剂SY-136585进入了临床研究。而对于非竞争性ATP抑制剂，虽有部分报道，但该领域的进展相对还是缓慢。另一类药物，拟肽类近年来略开始发力，如MM-D37K已进入临床试验，关注度相对较高。再一类就是CDK靶向蛋白降解，如近年来逐渐被验证的PROTAC或ADC药物，也正在逐渐显示优势，如针对CDK11开发的的ADC。 图2.1 CDK抑制剂作用模式 图片源：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2019.126637 03 变构&共价&降解&可逆 ☆ 变构抑制剂 当前主要还是处于临床前阶段。通常，在充满ATP竞争性可逆或不可逆抑制剂的领域中，需要提高药效来提升品种竞争力；很少有通过CDK的靶向变构位点来进行上述提效工作。acrylamide-1，可以共价变构键合野生型CDK2的半胱氨酸位点，但不能作用突变型CDK2（Cys177A）；且晶体学证明acrylamide-1共价于半胱氨酸177，而配体结合到与CDK结合界面相邻的浅口袋中，与色氨酸和蛋氨酸相互作用。 ☆ 共价抑制剂 共价结合的CDK抑制剂，绝对为近年来开发的热点，通常可实现更高的活性和选择性，从而导致更持久的治疗效果，并可能减轻严重的副作用。2014年，THZ1被开发为CDK家族的第1个共价抑制剂，其具有CDK7/12/13的抑制效果，在体外和体内均抑制了依赖于致癌SEs的肿瘤类型，例如骨肉瘤，食道鳞状细胞癌，成人T细胞白血病，MYCN扩增型神经母细胞瘤，黑色素瘤或小细胞肺癌；当然，作用位点仍然为丙烯酰胺与半胱氨酸。通过进一步的SAR优化，得到了化合物THZ531，也由此显著提升了对CDK12/13的活性和选择性。 ☆ 靶向降解 通过增强CDK蛋白的泛素化作用，诱导其介导的蛋白酶体产生降解作用，从而抑制蛋白功能。哺乳动物体内细胞，许多蛋白质的降解是通过泛素-蛋白酶体系统来进行，泛素通过共价于目标蛋白质的赖氨酸残基上发挥降解作用。PROTAC技术近些年的成熟，更是进一步催化了这种抑制作用的广泛实施，当然，基于成药性的问题，PROTACS技术对于大分子往往需要较高的血药浓度，而对于小分子往往也需要更高的全身暴露，从而实现抑制的作用。总的来说，CDK降解途径，当前整体还处于临床前阶段，真正的品种上市之路，还需要一段时间。（注：该方向在研的热门CDK亚型为靶点CDK9） ☆ 可逆竞争性抑制剂 通常是采用HTS的手段来获取CDK可逆竞争性抑制剂，尤其是亚型最为火热的CDK4/6抑制剂，且开发的重点仍然为活性、选择性和脑渗透性。而除了CDK4/6抑制剂外，开发较为火热的还有CDK2、CDK8、CDK9、CDK12等；尤其是针对于CDK8的开发，结构多样性极为丰富；而针对CDK12的开发，已经有很多大公司介入，如武田和阿斯利康2018年报道的首批CDK12抑制剂。 04 结论与展望 过去的十几年，CDK抑制剂领域的药物发现取得了巨大的进步，尤其是选择性双重CDK4/6抑制剂已显示出强大的临床疗效和安全性。他们改变了CDK作为癌症治疗靶点的观念，并将CDK研究集中在选择性抑制剂上。尤其是针对变构口袋、非活性构象、蛋白质-蛋白质相互作用以及共价配体、PROTACS或ADC的替代药物等策略，将进一步为克服选择性问题提供更多的机会，从而允许开发出可以探究与CDK相关的新作用机制的新型CDK抑制剂。且由于细胞周期对于恶性肿瘤的特殊作用，该循环也势必大概率产出类似于CDK4/6抑制剂的重磅品种，值得深入研究与期待。 参考： 1. CDK抑制剂在抗肿瘤领域的研发进展.《药学进展》 2. European Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.01.003 3. Bioorganic & Medicinal […]
文章来源：国际肝胆资讯 昨日，施维雅（Servier Pharmaceuticals）宣布，美国FDA已接受该公司为Tibsovo（ivosidenib）递交的补充新药申请（sNDA），作为治疗携带异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变的经治胆管癌患者的潜在疗法，FDA同时授予这一申请优先审评资格，获批在即。 在大约20％的肝内胆管癌病例中发现了IDH1突变。尽管当前针对局部疾病的治疗方法包括外科手术，放射治疗和/或其他消融治疗，但尚无FDA批准的IDH1突变疾病患者的全身治疗方法，基于吉西他滨的治疗方案通常用于新诊断或晚期疾病的患者。 Ivosidenib降低了 患者63％的疾病进展或死亡风险 Ivosidenib (AG-120) 是一种具有口服活性的异柠檬酸脱氢酶（IDH1）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。在2019年5月，FDA批准了Ivosidenib用于治疗IDH1突变的急性髓细胞性白血病（AML）的患者。此前，Ivosidenib已凭借其优异的成绩登顶柳叶刀杂志，此次优先审批是基于国际随机III期ClarIDHy研究结果。 研究将187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2：1的比例随机分配，给予Ivosidenib每日500 mg（n = 126）或安慰剂（n = 61）治疗。影像学进展后，允许从安慰剂组到Ivosidenib的交叉使用。 较安慰剂，Ivosidenib降低了63％的疾病进展或死亡风险。Ivosidenib和安慰剂的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月（ HR，0.37；P <.0001）。Ivosidenib的6个月和12个月PFS发生率分别为32％和22％，此外，两组患者的疾病控制率分别为53％和28％。 使用Ivosidenib患者的中位OS为10.8个月，而使用安慰剂患者的中位OS为9.7个月（HR，0.69；P = .06）。6个月OS率分别为67％ vs 59％；1年OS率分别为48％ vs 38％。 通过EORTC QLQ-C30问卷对与健康相关的生活质量（QoL）进行评估时，发现Ivosidenib保留了患者的基线身体机能，而安慰剂组的患者在第2周期第1天和第3周期的第1天，身体机能较基线水平有所下降（P = .002）。此外，Ivosidenib与安慰剂相比在第2周期的第1天改善了患者的疼痛。 目前Ivosidenib已作为IDH1突变型胆管癌二线治疗的一个选择被纳入NCCN指南，而在刚刚结束的2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会上，在胆道肿瘤诊疗指南中，针对IDH1突变患者，也推荐Ivosidenib（III级专家推荐，1A类证据），我们也期待它能早日获批上市，造福更多患者。 胆管癌靶向治疗新进展： FGFR靶点首屈一指 1、Futibatinib获突破性疗法认定，用于治疗胆管癌 4月初，FDA授予FGFR抑制剂Futibatinib（TAS-120）突破性的治疗称号，用于治疗以前治疗过的，具有FGFR2基因重排（包括融合）的局部晚期或转移性胆管癌的患者。该疗法认定是基于II期试验FOENIX-CCA2（NCT04093362）的结果。无论基线特征【（亚组：≥65岁，ORR：57.1％），FGFR2融合伴侣（BICC1，33.3％）或其他基因突变（TP53，16.7％）】如何，均发生客观反应。整体ORR为37.3%，在对治疗有反应的患者中，1例获得了完全缓解（1.5％），24例得到了部分缓解（35.8％）。中位DOR为8.3个月，疾病控制率为82%。在确认FGFR2变异的患者中，ORR为36.2%（21/58融合）和44.4%（4/9重排）。FGFR2-BICC1患者的ORR为33.3%。 2、Derazantinib (ARG 087)中期分析达到预期设定阈值 Derazantinib（BAL087，前称ARQ 087）是一种实验性、口服给药的FGFR激酶家族小分子抑制剂，对FGFR1、2、3具有很强的活性。因此，该药被称为泛FGFR（panFGFR）激酶抑制剂。在美国和欧盟，Derazantinib均被授予孤儿药资格，用于治疗iCCA。 IDES-01研究(NCT0323318)共有两个队列，队列1研究了FGFR2基因融合的iCCA患者，队列2研究了FGFR2基因突变或扩增的iCCA患者。所有患者接受Derazantinib 300 mg，每天一次。队列1中，21名确认部分缓解患者的客观缓解率（ORR）为20.4％，疾病控制率（DCR）为72.8％。患者的中位无进展生存期（PFS）为6.6个月。不过由于12名患者仍在治疗中，包括3名部分缓解患者，因此目前结果并不完整。 在队列2中，有14名可评估的患者接受了至少1次基线后肿瘤评估。在进行中期分析时，由于多个患者仍在接受治疗，中位PFS未达到。DCR为79%，包括1例确认CR患者、1例未确认PR患者和9例SD患者，作为中期分析时的最佳反应。由于在队列2中超过8例患者达到了主要终点，即获得至少3个月的无进展生存期(PFS)，因此达到了预先规定的标准。这项试验现在将能够招募43名患者，并进入下一阶段。 目前只有非常有限的临床证据表明其他FGFR抑制剂能够成功治疗iCCA患者，这项研究结果证实了Derazantinib作为单一疗法治疗具有多种FGFR2基因变异的iCCA患者的广阔潜力。而目前，胆管癌唯一获批靶向药物Pemigatinib只针对FGFR2融合/重排患者，这意味着，Derazantinib或优于Pemigatinib，适应症更加广泛。 3、疗效比肩Pemigatinib，Infigratinib在ASCO GI会议大放异彩 Infigratinib已获FDA孤儿药资格，现有研究数据证实了其对FGFR融合型胆管癌安全有效。在2021 ASCO GI上公布的数据显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。亚组分析发现，Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％。所有患者的中位PFS为7.3个月，中位OS为12.2个月。 除了上述药物在胆管癌治疗中的进展，还有其他靶向药物的研究也在不断深入，我们也期待在胆管癌的靶向治疗领域能有更多的靶点被纳入研究，为患者带来更多获益可能。 参考文献 1.https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-priority-review-to-ivosidenib-tablets-for-idh1-mutant-cholangiocarcinoma 2.https://www.onclive.com/view/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-to-futibatinib-for-fgfr2-advanced-cholangiocarcinoma 3.https://www.targetedonc.com/view/positive-efficacy-seen-with-derazantinib-in-fgfr2-mutated-or-amplified-bile-duct-cancer […]
文章来源：基因药物汇 抗体-药物偶联物（ADC）又被称为“生物导弹”，基于靶向药物或化疗药物而研发，是一类比靶向治疗更具靶向性的新型抗癌药物。目前，已经有多款靶向治疗药物获得批准上市，主要集中于HER2这一靶点。 除了已经上市的药物，目前临床上还有多款ADC药物，在其适应症的治疗中，较既往方案疗效显著提升。根据一项最新公开的研究结果，一款靶向HER3的ADC药物Patritumab deruxtecan（U3-1402），在EGFR突变型非小细胞肺癌患者的治疗中，取得了非常显著的疗效。 接受过4种方案治疗的患者，疾病控制率仍有70%！ 在Ⅰ期剂量递增试验中，纳入了至少接受过1种EGFR抑制剂和1种铂类化疗的患者，中位治疗线数达4线。其中，86%的患者曾经接受过奥希替尼治疗，90%的患者接受过铂类化疗，40%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，47%的患者存在中枢神经系统转移。 这是一部分非常接近末线的患者，已经尝试过市面上绝大多数的标准治疗方案。但在接受U3-1402治疗时，仍有25%的患者达到临床缓解，45%的患者疾病稳定，整体的疾病控制率达到了70%！ 这些患者的缓解持续时间同样比较稳定，达到了6.9个月。 多类机制耐药患者，同样有效！ 根据研究者的分析，在这部分受试患者当中，存在多类耐药机制。包括对第一代EGFR耐药的T790M（53%）、MET扩增（8%）、HER2突变（4%）、BRAF融合、第三代EGFR抑制剂耐药的C797S突变、PIK3CA突变等。 即使是对于第三代EGFR抑制剂耐药的患者，同样有希望从U3-1402的治疗中获益！ 我们都知道，以奥希替尼为代表的第三代药物已经是EGFR突变患者目前最普遍应用的药物之一。而奥希替尼耐药后的治疗方案，则是下一代药物必须解决的难题。 除了备受期待的第四代EGFR抑制剂以外，各类其它靶点的药物以及联合用药方案也受到了重视。在此次的临床试验当中，HER3靶点ADC药物U3-1402取得的疗效非常出色，有望成为EGFR突变患者后续治疗的良好选择。 除非小细胞肺癌以外，结直肠癌也是EGFR突变检出率较高且EGFR抑制剂有希望取得一些疗效的癌种。U3-1402的另一项Ⅱ期临床试验（NCT04479436）预计验证这款药物治疗曾经接受过2项全身方案治疗的晚期或转移性结直肠癌患者，主要针对已经接受过EGFR抑制剂或VEGF抑制剂（抗血管生成抑制剂）治疗耐药的患者。我们会密切关注研究的进展，并及时为大家带来最新信息。
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