肺癌的免疫治疗中，存在一个“吸烟者悖论”——吸烟容易得肺癌，但吸烟的肺癌患者往往免疫治疗的效果更好。
这样下来，不吸烟的肺癌患者看起来就很惨。你想，吸烟者得肺癌多少是自己“作”出来的，而不吸烟的人得肺癌却很“无辜”。但免疫治疗里反倒是不吸烟的无辜患者疗效较差。
其实，不吸烟的肺癌患者并不惨，虽然他们免疫治疗效果较差，但却更适合靶向治疗。华盛顿大学的Ramaswamy Govindan分析160位不吸烟肺癌患者的肿瘤样本发现，其中78%~92%都具有临床可操作的驱动突变，有靶向药可用[1]。相比之下，吸烟的肺癌患者中这一比例不到一半。
肺癌是跟吸烟关系很大的一类癌症，大多数肺癌患者都有吸烟史，大多数的肺癌治疗方案也是根据吸烟的肺癌患者开发，在吸烟的肺癌患者身上进行试验的。
然而在不同地区，也会有10%~40%不等的肺癌患者从不吸烟[2]。相比于吸烟的肺癌患者，不吸烟的肺癌患者中女性占比明显更高，年龄也更为年轻，人口统计学特征明显不同。
那不吸烟的肺癌患者，病理特征是否也会和吸烟的肺癌患者不同？更关键的是，在吸烟的肺癌患者上试验出来的治疗方法，又是否适用于这些不吸烟的患者呢？
为了解决这一问题，Govindan等人分析了在自己医院就诊的84例，以及来自CPTAC队列和TCGA队列的36例和40例不吸烟肺癌患者肿瘤样本测序数据，并与299例吸烟肺癌患者的数据进行了对比。
分析显示，吸烟的肺癌患者肿瘤中，基因突变的频率明显更高。不吸烟的肺癌患者肿瘤突变负荷以不同的数据来源大约在1.25~1.95/Mb之间，而吸烟的肺癌大约在10/Mb左右，显著高于不吸烟的患者。突变多了，产生的新抗原也会更多，这也是吸烟的肺癌患者免疫治疗效果更好的原因。
在不吸烟的肺癌患者中，51%具有EGFR突变，是不吸烟肺癌患者中最常见的肿瘤驱动突变。另外，CTNNB1、SETD2、MET和RB1等驱动突变也多见于不吸烟的患者，而KRAS、TP53、STK11、NF1、BRAF和KEAP1则多见于吸烟的患者。
不吸烟肺癌患者中的突变比例
总体来说，在研究者自己医院、CPTAC队列和TCGA队列中的不吸烟肺癌患者，分别有81%、78%和92%具有临床可操作的突变，而在吸烟的肺癌患者中只有49.5%具有临床可操作的突变。
鉴于肺癌患者经常进行的细针穿刺活检无法获得足够的样本进行测序，没有吸烟史的肺癌患者可能最好要换一种活检方法，获取更多的肿瘤样本，以便进行测序，确定靶向治疗方案。
论文作者Govindan也表示：“我们的研究强调为不吸烟的肺癌患者进行高质量的活检和临床基因组测试，以确定他们的最佳靶向治疗方案。”
此外，研究人员还分析了不吸烟肺癌患者患癌的可能原因：
● 6.9%不吸烟肺癌患者的正常组织具有癌症易感基因，可能在遗传上就是癌症高危人群；
● 5.9%显示出吸烟相关的突变特征，可能与二手烟等环境致癌物有关。
参考文献：
[1]. Devarakonda S,Li Y, Martins Rodrigues F, et al. Genomic Profiling of Lung Adenocarcinoma inNever-Smokers[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021: JCO. 21.01691.
[2]. Samet J M, Avila-TangE, Boffetta P, et al. Lung cancer in never smokers: clinical epidemiology andenvironmental risk factors[J]. Clinical Cancer Research, 2009, 15(18):5626-5645.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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