靶向药物

“弱化疗、双免疫、大联合，将成为肿瘤领域一线治疗的发展趋势。”11月6日，第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会免疫治疗综合专场上，多位与会专家提及，以PD-1/PD-L1抑制剂为核心的联合用药治疗效果显著优于免疫单药治疗。会议聚焦了肺癌、黑色素瘤等多个癌种免疫治疗的最新研究进展。   联合治疗显著优于免疫单药治疗，黑色素瘤领域引领免疫治疗大方向   “免疫治疗起于黑色素瘤，可以说，黑色素瘤为所有肿瘤领域的免疫治疗探索出了一条新的道路。”据北京大学肿瘤医院郭军介绍，全球黑色素瘤每年新发病例23.2万例，2020年中国发病率为0.36/10万，在我国虽然是少见恶性肿瘤，但病死率高，预后差，其中75%为肢端和粘膜黑色素瘤亚型，难治程度大。   通常情况下，PD-1单抗单药在皮肤黑色素瘤的有效率能达到60%左右，而肢端、粘膜黑色素瘤由于PD-1原发耐药高于皮肤亚型，免疫单药治疗有效率不到15%。郭军指出，目前正在探索的联合治疗方案可以显著改善中国黑色素瘤患者免疫治疗疗效。   初步研究结果显示，肢端黑色素瘤采用阿帕替尼联合PD-1抑制剂治疗对比PD-1抑制剂单药可使有效率提高近一倍，并可延长患者的无进展生存期（PFS）。阿昔替尼联合PD-1抑制剂治疗黏膜黑色素瘤患者，客观缓解率（ORR）可达48.3%。此外，我国对于肢端黑色素瘤的一线治疗创造性地提出“化疗+靶向+PD-1免疫治疗”三药联合方案，这使得肢端黑色素瘤的治疗有效率提高至近70%。   50%NSCLC患者不适合靶向治疗，联合用药有望成为一线标准治疗方案   中山大学肿瘤防治中心张力教授在发言中表示，肺癌在所有癌症中发病率和致死率均位居第一位，处于IV期阶段的肺癌患者约占40%，5年生存率仅5%。其中接近50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者不适合靶向治疗，治疗手段有限，存在巨大的未被满足的临床需求。   “近年来，免疫治疗在驱动基因阴性NSCLC患者中发展迅速，然而在驱动基因阳性的NSCLC患者上还未获得指南推荐。”张力在会上分享了ORIENT-31研究的积极结果，相比传统化疗方案，中位PFS均能获得显著生存获益。据了解，ORIENT-31研究是全球首个证实PD-1单抗联合抗血管生成药物及化疗相比当前标准治疗，能够给TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者带来获益的前瞻性、双盲、3期临床研究，目前该项研究正在接受CDE审评。   将免疫治疗前移至胃癌一线治疗，或将使胃癌患者生存利益最大化   “将免疫治疗前移至胃癌的一线治疗，甚至用于新辅助或辅助治疗存在着极大的可行性。”同济大学附属东方医院李进教授在会上介绍，CheckMate-649研究与ORIENT-16两项研究均已证实，在胃癌一线治疗中免疫联合化疗的有效率超过一半，即50%以上的患者都能得到疾病的有效控制，胃癌免疫治疗可以为患者带来生存获益，联合免疫治疗将是未来发展的重要方向。     我国晚期胃癌患者基数大、现有治疗方式有限、预后不佳，存在巨大的未被满足需求。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在胃癌三线治疗中的有效性与安全性已被充分证实，将有效、安全的药物前移，甚至应用于一线治疗，或将使胃癌患者生存利益最大化。   李进进一步指出，ORIENT-16是中国首个证实免疫一线治疗显著延长晚期胃癌患者总生存的3期临床研究，该研究为中国晚期胃癌免疫联合化疗提供了有力证据，也为临床提供了信迪利单抗联合化疗这一一线标准治疗选择。他表示，晚期胃癌免疫治疗未来可期，而生物标志物导向与免疫治疗的结合将进一步延长患者总生存期（OS），助推胃癌免疫个体化治疗的发展。  

肺癌一旦确诊，必须要做基因检测 著名肺癌专家、广东省人民医院首席专家吴一龙教授在接受采访时表示，肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，患者总体五年生存率不足15%，一旦确诊，基因检测对于治疗非常重要。 而针对靶向药物耐药的问题，吴一龙强调，目前已经有新的克服耐药的方案，相信未来在耐药问题上还将会有更多新的突破。 耐药问题已有新方案应对 据悉，根据组织病理学特点不同，可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。 其中非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%-85%，约75%的NSCLC患者在发现时已处于中晚期，5年生存率较低。 2004年以前，手术、化疗、放疗等是肺癌的主要治疗方式。然而，肺癌早期具有隐蔽性，约70%的患者确诊时已是局部晚期或发生转移，已失去手术机会，而放化疗会导致大量正常细胞在治疗过程中被杀死，副反应较严重，患者的治疗需求远远没有得到满足。 “2005年世界首个肺癌口服靶向药在中国上市，晚期肺癌的治疗在放化疗后终于有了新的选择。而2009年首个肺癌治疗靶点EGFR的发现和相关研究的推动，意味着靶向治疗正式开启了肺癌精准治疗的崭新篇章。”吴一龙教授表示，“靶向药物能特异性地与一些明确的致癌位点相结合，使肿瘤细胞发生特异性死亡，不伤及周围的正常组织细胞，因此全身副反应小，作用精准、效果优越。特别是研究发现，约45.9%的中国非小细胞肺癌患者都有EGFR突变，远高于西方患者。因此，EGFR靶向药的出现满足了很大一部分中国晚期非小细胞肺癌患者的治疗需求，相比传统治疗手段显著延长了这部分患者的生存时间。” 广东省人民医院，吴一龙教授 尽管一代、二代EGFR靶向药物具有很好的临床疗效，但随着用药时间的延长，约2/3的患者会因T790M突变而发生耐药。 “这时患者主要表现为病灶较治疗前增大较多，或者新出现局部或远处转移。这是因为变异的肿瘤细胞会不断与靶向药对抗，导致靶向药效果不明显了。因此，一旦出现耐药需要及时调整治疗方案。”广东省人民医院肿瘤医院院长周清教授谈到，“2017年上市的第三代EGFR肺癌靶向药作为一、二代靶向药的耐药后治疗方案较好地解决了这一问题，显著改善了这部分患者的中位无进展生存期。另外，不仅仅是EGFR靶点，例如针对ALK靶点的二代靶向药也在近年来先后上市，部分解决了一代ALK靶向药的耐药问题。” 吴一龙教授补充到，“从去年开始，临床上又出现一种新的克服耐药的方案——‘抗体偶联药物（ADC）’，以及未来还有三到四种非常革命性的创新治疗方案也在研究之中。我们相信未来在耐药问题上还将会有更多新的突破。” 确诊后做基因检测很重要 “第三代EGFR靶向药近年来也陆续获批了晚期一线治疗的适应症，不仅显著延长患者中位无进展生存期，延缓耐药的发生，还能显著延长患者的总生存期，给患者带来了更好的生存获益以及更好的安全性，”周清教授指出。“晚期治疗的目的是为了提高生活质量，延长生命；而早期做完手术以后，患者最关心的问题是怎样才能不复发，或者推迟复发。得益于靶向治疗相关研究的进展，相对传统的术后辅助化疗，EGFR突变的早期患者术后也能通过辅助靶向治疗进一步降低复发率，且毒副作用轻微，安全性和耐受性更好。” 针对读者询问为何确诊肺癌后要做基因检测的问题，吴一龙教授强调，无论具体分期，在使用有明确靶点的抗肿瘤靶向药物前，均需进行基因检测。 第一，患者确诊的时候必须要做，要确定分型； 第二，发生耐药的时候肯定要做，要找到耐药的缘由； 第三，建议早期患者治疗后定期检测，检查是否有基因重现，进一步确定是否需要进行相关的干预。 广东省人民医院，周清教授 填补临床治疗空白肺癌治疗迎来全新突破 相对于EGFR、KRAS、ALK等常见的靶点，罕见靶点的发生率较低且缺乏对应药物，这部分患者一直面临着被忽视、难治愈的困境。 周清教授表示，近年来针对少见和罕见的驱动基因靶向药物发展十分迅速，例如2021年国内首个针对RET靶点及MET外显子14跳跃突变的靶向药先后获批上市，让这部分患者终于摆脱了无药可用”的困境。“值得一提的是，2021年首个中国自主研发的MET抑制剂获批，意味着针对MET罕见突变，中国独立实现了药物首创和‘从零到一’的突破，以及本土研发和国际接轨，具有里程碑的意义。” 尽管不少肺癌患者的治疗需求已通过靶向治疗得到满足，但在亚裔患者中，相当一部分的NSCLC患者驱动基因为阴性，SCLC在相关驱动基因的研究上也面临困局。因此，当前靶向治疗并不能满足这部分患者的治疗需求。 吴一龙教授指出，近年来，随着免疫抑制剂及抗血管生成药物的广泛应用，给这部分患者带来了更多治疗手段。目前肺癌的免疫治疗多指‘免疫检查点抑制剂’，如PD-1/PD-L1抑制剂。2018-2019年，国内PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂相继获批上市，开启了肺癌免疫治疗的新时代。 “相比传统的治疗方案，免疫治疗的疗效持久，时间跨度也较大，具有良好的拖尾效应，且不良反应整体发生率低于化疗，绝大部分免疫相关不良反应也都是可逆的。而晚期鳞癌及无驱动基因的非鳞非小细胞肺癌、III期不可切除非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌等更多不同类型的患者也因为免疫治疗的出现有了新的治疗选择。”吴一龙教授补充道。    

靶向药物不是对所有肿瘤患者都有疗效，临床结果显示：不经筛选而使用靶向药物，平均有效率仅为30%-40%。 因此在治疗前，通过基因检测进行靶向药物筛选成为众多患者的必然选择。   那么，每个病人到底应该做哪些基因的检测，才能做到尽可能不遗漏（不错过治疗机会，不浪费标本）、又不多花冤枉钱，这里面学问很大很大…… 基因检测项目按检测基因位点的数量可分为：单基因检测、常见基因检测、全面基因检测和全外显子基因检测。 通常基因检测的数目越多、越全面，越能帮助患者精准制定药物治疗方案。不过具体项目的选择还需结合患者病情、组织样本量、经济状况等因素综合考虑。  01 基因检测费用几何？   1.单基因检测：检测单个基因，价格在几百元左右，在医院实验室可以进行检测；2.常见基因检测：检测基因数量在十几个到几十个不等，价格在千元左右，通常为针对不同癌种的小套餐，如肺癌常见基因检测、乳腺癌常见基因检测等，需要由专业的检测机构完成；3.全基因检测：检测基因数量在500-800个左右，包含靶向、免疫、化疗用药指导，以及遗传风险评估，价格在1-2万元左右，需要由专业的检测机构完成；4.全外显子基因检测：检测基因个数在万级，价格一般在3-4万元左右，对于靶向和化疗药物的指导和全面基因检测一样，但对于免疫药物疗效预估比全面基因检测更准确，需要由专业的检测机构完成。虽然不同检测机构的价格有所差异，但是基本都在以上价格区间内，可根据患者病情和经济情况有针对性的选择。  02 哪些情况需要基因检测？   考虑靶向治疗且易匹配药物癌症 如乳腺癌、卵巢癌、肠癌等，开始出于经济考虑，可以选择单基因或常见基因项目检测。如果常见基因没有突变，再选择全基因检测扩大检测范围。   如果常见敏感基因有突变，可以先使用对应靶向药物，当出现靶向药耐药后，需要再进行全面基因检测； 考虑靶向治疗且难匹配药物癌症   对于匹配靶向药概率比较低，或者对应靶向药比较少的癌症类型： 如肺鳞癌、胰腺癌、各类组织肉瘤、神经内分泌肿瘤等，这类肿瘤仅检测个别基因靶点没有太大意义，应该进行全面的基因检测。   通过全面基因检测获得自己的全部癌症基因图谱，指导自己的整个治疗方案，不会错过全球肿瘤治疗的任何一个研究突破，随时能够了解到和自己基因突变相关的最新临床试验和最新药物。   2014年来自宾夕法尼亚大学的一个案例：一名47岁的肝内胆管癌经基因检测发现BRAF突变，这会导致细胞异常的生长，BRAF突变常与黑色素瘤有关。   在全世界没有药物治疗肝内胆管癌的情况下，基因检测显示可用治疗黑色素瘤的达拉菲尼和曲美替尼，治疗2个月之后，肝转移肺结节和左侧恶性胸腔积液和骨转移等症状明显好转。 考虑免疫药物治疗 考虑免疫药物治疗的患者，肿瘤免疫标记物及相关因子的检测可以帮助患者选择治疗方案及进行疗效预测；   在绝大多数、未经挑选的实体肿瘤中，单独使用免疫药物的有效率只有10%-30%左右，且免疫药物治疗费用昂贵。   因此，患者在选择免疫药物前建议先通过基因检测，提前预测药物疗效后，再有针对的选择和使用。 例如：一位诊断为肺癌（肺腺癌，IIIIA期）的受检者进行了全面基因检测后，发现POLE基因致病性变异阳性，这提示该受检者或可从免疫治疗获益。   根据检测结果，医生决定使用PD1单抗keytruda（pembrolizumab）治疗，剂量给予100mg，每2周一次，使用4个周期后，发现该患者肿瘤明显缩小，达到PR水平。 首次未检出患者 已做过单个靶点或少量靶点的基因检测，未检出突变靶点，无法匹配药物 对于这一类患者，考虑两种情况，一为基因检测结果可能存在假阴性情况，二是基因检测范围较小，检测位点不全，不能针对相应肿瘤给出全面的用药指导。   以上两种均建议患者再次进行基因检测，且最好的能进行全面基因检测，以便可以有更多机会匹配到高效的靶向药物。   针对靶向药耐药的患者  建议进行全面的基因检测，甚至全外显子基因检测。因为肿瘤组织内的基因每时每刻都在发生新的突变，过程完全随机，各种治疗手段都可能会影响突变发生的频率。   此时再检测原有几个常见敏感基因没有太大意义，进行全面的基因检测可以有更大几率帮助患者匹配到对应靶向药物；   肿瘤发生机制的复杂性也提示临床医生在选择治疗药物前，若能进行基因检测及分析，对于治疗的用药指导非常重要。   具体来说，可针对患者基因分型来精确的推荐合适的靶向药物，对患者的重要变异基因进行解析，并针对靶向药物及化疗药物进行用药提示。    

ALK突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中的“钻石突变”，患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药治疗有较好的应答，以阿来替尼（Alectinib）为代表的ALK-TKI类靶向药，能够长期控制病情进展，显著延长患者总生存期（OS），已成为临床治疗的新标准。而随着二代测序（NGS）技术的发展和普及，也让临床实践中能够更加准确、全面地发现ALK突变阳性NSCLC患者，为更多患者提供了接受精准治疗的机会。 在ALK突变NSCLC治疗的全新时代，如何对检测和治疗两手抓，真正以精准检测指导治疗，做好患者的全程管理呢？“医学界肿瘤频道”邀请到郑州大学第一附属医院李晟磊教授、李盼教授，河南省肿瘤医院赵艳秋教授、吴红波教授，河南科技大学第一附属医院贾瑞诺教授、董娜教授，南阳中心医院李长生教授、闫振宇教授，新乡医学院第一附属医院靳彩玲教授、孟祥丽、张景航医生，对相关问题进行了全面阐释。 Q 医学界：基于ALK-TKI类药物的出色疗效，为了不漏诊任何一个ALK突变NSCLC患者，最佳的ALK检测策略是什么？ 李盼教授：目前我国已获批的ALK突变检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化染色（IHC）、逆转录PCR法（RT-PCR）和NGS，其中FISH是最早应用的检测“金标准”，Ventana IHC法由于其高敏感和特异性，是国内目前使用率较高的检测手段， 与上述几种检测手段相比，NGS检测通过探针富集ALK基因及其它融合的基因，对富集后的片段进行测序，确认ALK基因与伴侣基因的融合位点，因此是直接测定基因序列的方法，检测结果准确、可靠，还能清楚观察到断裂位点，确认形成的融合基因是否具有生物学功能。有针对中国人群的比较性研究显示，NGS和IHC法检测ALK突变的成功率和阳性率较FISH法更高，且NGS对于ALK-TKI治疗的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）预测效果最佳。 对少数无法获取样本或取样不充分，组织样本量有限的情况，还可采用基于血液的NGS检测以发现ALK融合，且保持了与组织学检测极高的一致性，而这是IHC或FISH法无法实现的。BFAST研究已显示，基于血液的NGS检测能够指导阿来替尼用药，患者接受治疗后的12个月无进展生存率，高于经典的ALEX研究数据（78.4% vs. 68.4%）。最新的《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》，就纳入NGS检测并提供了多项推荐意见。 吴红波教授：临床工作中除了要考虑检测的准确性，还需要考虑检测速度、检测可及性等多方面的因素，例如可以在初筛中采用Ventana IHC法迅速获得结果，对检测阳性的患者补充NGS检测，以明确伴侣基因和融合位点。未来基于血液的NGS检测技术，有望使“不漏过一个患者”的目标真正实现。 董娜教授：最新版《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》指出，基于ALK突变在NSCLC中的发生率，所有组织学类型为腺癌或含腺癌成分的患者，均应进行ALK突变检测。对于基层医院而言，各种基因检测的手段难以全部普及，一般会在初筛中行免疫组化检测，对检测阳性的患者补充NGS等后续检测，在经济实惠和准确检测之间做到平衡。 李晟磊教授：NSCLC整体的基因检测还需要进一步规范化，哪些患者需要检测、什么时候应该检测，都是需要进一步明确的问题。我院目前的做法是对NSCLC患者常规用IHC法检测ALK突变，尽量不让患者错过从治疗中获益的机会。 闫振宇教授：在患者组织样本量极其有限时，需要争取一次性确定结果，此类患者目前还不适合基于组织学的NGS检测，应考虑Ventana IHC法进行初筛。 张景航教授：基层医院由于检测能力和设备有限，遇到检测策略难以抉择的情况时，也可考虑标本外送或请求更高级别中心的早期介入，以尽可能优化治疗决策。 Q 医学界：对ALK患者选择一线治疗时，会考虑哪些因素？ 吴红波教授：随着阿来替尼等第二代ALK-TKI相继在与克唑替尼的一线治疗头对头研究中取得成功，ALK突变NSCLC的靶向治疗已经进入“2+X”的强强相争时代，而在我国已上市的多种二代药物中进行选择时，应综合考量无进展生存期（PFS）、ORR等疗效数据，对脑转移患者的疗效以及治疗安全性等因素。 阿来替尼是美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）三大指南一致推荐的优选方案，在ALEX、J-ALEX两项临床III期研究和日本真实世界研究（WJOG 9516L）中，阿来替尼一线治疗的中位PFS可达34-40个月，治疗中国患者的真实世界研究中ORR可达75-90%（一/二线治疗均有），较临床研究中的ORR相对更高，进一步体现了优秀疗效。 且ALEX研究已公布的OS数据显示，阿来替尼组的5年生存率达到62.5%，意味着一半以上的患者能够存活超过5年，阿来替尼也是目前唯一临床III期研究长期生存率较成熟的二代/三代TKI药物，布加替尼、恩沙替尼、劳拉替尼的III期研究等均未报告5年OS率情况。 此外，阿来替尼、布加替尼和第三代TKI劳拉替尼入脑能力较好，较第一代TKI克唑替尼有显著提升，例如阿来替尼在ALEX研究中对脑转移有较好的疗效，还能显著降低中枢神经系统进展的发生率，这些特点在真实世界研究中也得到体现，耐药患者的后线处理方案，也已经随着临床经验的不断积累得到明确。此外阿来替尼临床研究中的≥3级不良事件（AEs）发生率相对更低，与其它药物的相互作用也较少，较少影响合并用药或治疗剂量。 靳彩玲教授：ALK突变NSCLC患者初诊时脑转移的比例较高，因此对存在脑转移的患者，一线治疗应选用穿透血脑屏障能力较强的阿来替尼等新型TKI药物，即使患者尚未出现脑转移相关症状，也应优先考虑使用阿来替尼等药物，从而延缓脑转移出现的时间和颅脑放疗的介入，避免放疗导致的明显副作用。 孟祥丽医生：ALK突变患者整体预后较好，目前多数会长期服药治疗，因此TKI类药物的副作用也是影响一线治疗选择的因素，临床工作者也需要加强这方面的随访和评估。 赵艳秋教授：药物可及性则是另一个重要的考量因素，阿来替尼等TKI药物已被纳入医保，治疗费用明显下降，希望能医保续约成功进一步降价，减轻患者的经济负担，以为患者提供治疗机会。 赵艳秋教授在会议总结中指出，ALK突变目前的检测手段多种多样，不同手段各有优劣，可以相互补充，但NGS检测更加普及后，将为一线治疗和耐药患者的处理提供重要依据。而随着ALK-TKI也即将呈现“三代同堂”之势，对初诊存在脑转移等适合二代ALK-TKI治疗的患者，应确立一线治疗优选阿来替尼等药物的意识，将有力的治疗方案提前以改善患者长期预后。  

昨日，和誉医药宣布，其FGFR4抑制剂ABSK011与罗氏PD-L1抗体阿替利珠单抗联合治疗FGF19阳性晚期或不可切除肝细胞癌患者的II期临床试验申请已获得NMPA批准。   01 肝癌治疗以抗血管为主，一般无需基因检测 对于肿瘤的治疗，已经从以往千篇一律的传统治疗时代，逐渐发展到了个体化的“精准治疗”时代，现代抗肿瘤药物的一个显著特征，是出现一批针对分子异常特征的药物——即靶向药物。而基因检测则是癌症精准医疗时代必不可少的一环，肺癌、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤等多个癌种在用药之前，一般都需要先进行基因检测，再选择对应靶点的药物。 在肝癌领域，基因检测却鲜有人问津。《2020版新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》中，肝细胞癌患者进行靶向药物治疗也是无需检测靶点。     这主要是因为尽管肝癌的突变基因众多，但是肝癌可以用的驱动基因突变却很少，研究显示，针对肝细胞癌的可用的驱动基因主要是TP53、TERT启动子、CTNNB1、AXIN1、ARID1A等等。但针对这些驱动基因进行的药物Ⅲ期临床试验结果却不是很理想。这就说明，肝细胞癌可能存在一些复杂的机制，导致即便针对驱动基因的靶向治疗依旧无法取得良好的效果。因此也就没有必要再进行基因检测了。 目前，肝癌的靶向治疗药物，如多纳非尼、索拉非尼、仑伐替尼等本质上都是抗血管生成药物，主要针对VEGF、VEGFR等血管内皮生长因子的治疗作用，能够干扰、破坏和阻断肝癌组织内部血管的生成，切断为肝癌组织供给营养物质和氧气的血管，进而达到“饿死”癌细胞的程度。 02 FGFR“一石二鸟”：征服胆管癌 转战肝癌 在肝细胞癌中，FGF19-FGFR4信号通路异常是引发癌症的一个重要因素。FGF19通过与受体FGFR4结合，能够调节胆酸合成和肝细胞增殖。在小鼠模型上的实验结果表明，FGF19过表达会导致肝癌的产生。因此，FGF19-FGFR4信号通路被认为是一个治疗肝细胞癌的潜在靶点。值得一提的是，临床上约有15%~30%的肝细胞癌患者表现为FGF19表达量增加。 ABSK011是Abbisko公司发现并开发的一种具有全球知识产权的新型FGFR4抑制剂。在临床前研究中，ABSK011显示出对FGFR4的高效抑制作用，具有良好的选择性和良好的物理化学特性。ABSK011单药疗法的临床试验目前正在进行中。 其实这也不是第一款用于晚期肝癌的FGFR抑制剂。H3B-6527是一种有效的、共价的FGFR4抑制剂，可诱导FGF19表达升高的HCC细胞株的生长抑制和凋亡。在一项I期研究(NCT02834780)对H3B-6527进行了评估。 患者入组在128名患者中完成。90例HCC患者接受治疗(qd= 48, bid = 42)，38例ICC患者因疗效有限而暂停ICC患者入组。未见剂量限制毒性，也未观察到与4-5级治疗相关的AEs。根据安全性、有效性和药效动力学数据，H3B-6527的II期推荐剂量为1000mg QD。QD给药时，12.5%的患者发生了3级TEAE，62.5%的QD患者出现治疗相关TEAE，最常见的是腹泻(45.8%)、疲劳(12.5%)和恶心(12.5%)。 中期数据分析显示，QD治疗组中，既往接受过>2个方案治疗的HCC患者总生存期为10.6个月，无进展生存期为4.1个月，客观缓解率16.7%(均为PR)，临床获益率为45.8%。H3B-6527具有良好的耐受性，并显示出良好的毒性和安全性，在接受过多种治疗的HCC患者中具有良好的临床活性。     既往已有研究表明，多种小分子精准肿瘤药物联合治疗可显著提高患者的总生存时间。同样，在许多患者中，精准肿瘤和免疫肿瘤药物的联合治疗已显示出更高的疗效和安全性。随着即将开展的ABSK011联合阿替利珠单抗的研究，也希望加快该药物在中国的临床开发，将这种潜在的有价值的治疗方法带到大量的癌症患者中。    

临床治疗前该检测哪些基因位点？ 近年来，肺癌治疗规范化、个性化、精准化日益受到重视。随着分子靶向治疗的迅猛发展，肺癌的诊断和治疗已经进入了“精准医学”时代。尤其是根据基因检测结果去指导治疗，避免不必要的药物浪费和药物不良反应，精准治疗，提升治疗效果。 肿瘤治疗已经步入“个体化时代” 目前对于非小细胞肺癌（NSCLC），尤其是对于晚期腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，在诊断的同时进行基因检测，通过基因检测可以筛选出更有效的治疗方案，降低药物毒副作用，如EGFR突变阳性患者一线治疗应使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），疗效更好，且避免过多使用化疗药物。 多基因检测指导晚期NSCLC治疗 今年的NCCN NSCLC 临床实践指南（2020.V2）明确晚期/远处转移的NSCLC患者需进行表皮生长因子受体（EGFR）、间变淋巴瘤激酶（ALK）、活性氧以及 PD-L1 这四个基因靶点检测，均为1类证据推荐。 权威指南要求明确驱动基因——单基因到多基因，同一基因单次到多次检测 在我国有超50%的NSCLC患者存在EGFR突变，远超欧美患者。因此在近几年，我国的EGFR检测率迅速提升。临床常用的 EGFR 检测的样本来源于组织活检、细胞学样本、血液标本。组织活检是金标准，细胞学标本其次，对于组织和胸水都取不到的患者，血液样本获取便利，是一个很好的补充。 除了取材便利，液体活检也有自己的优势：可以克服肿瘤异质性，便于动态监测，从而预测转移复发风险，研究耐药机制等。 EGFR 检测样本来源 NCCN 指南对同一基因的检测推荐由单次发展为多次，例如在针对EGFR TKI一线治疗进展的患者进行的二次 T790M 检测。而对驱动基因的血浆动态监测可成为未来发展的方向。 BENEFIT 研究数据显示[9]，在疾病临床进展前，血浆检测即可出现获得性T790M突变， 中位时间为7.6 月，从血浆检测T790M阳性至疾病进展的中位时间为2.0月。另外，在第 8 周 ，EGFR 突 变 清 除 者（88%）具 有 更 长 的 PFS（11 月 vs. 2.1 月 , HR=7.28, P<0.0001）。由此可见，驱动基因的动态血浆监测可早于影像学进展前发现耐药突变，并且可以帮助对患者的预后做出判断。 驱动基因动态血浆监测早于影像学进展前发现耐药突变 除此以外，TKI 治疗中动态血浆监测还有助于明确耐药机制。 目前指南推荐的靶向治疗都是针对单个基因突变，但是即使都是 EGFR 敏感突变的患者， 由于伴发基因突变的不同。TKI 治疗的疗效也有区别。 2012-2014年的一回顾性队列研究，纳入了58例接受 EGFR-TKIs […]

对于肿瘤患者来说，如何获得高质量的长期生存是最重要的。近年来，“带瘤生存”这一概念的面世，为更多肿瘤患者获得长生存提供了另一种思路。多纳非尼作为国产肝癌一线靶向药物，在JCO杂志上发表的数据引起了国内外的广泛关注。今天，来自复旦大学附属肿瘤医院的徐立涛医师给大家分享一例入组ZGDH3研究的患者，在接受多纳非尼治疗后，疾病持续稳定，实现了超过3年的长生存。   患者基本情况 患者男性，63岁，有乙肝病史，无手术史，2016年5月16日无明显诱因下出现右上腹疼痛不适，入院肿瘤标志物提示AFP：342.63 ng/ml；查腹部增强提示：原发性肝癌伴肝内转移（ BCLC B Child-Pugh A）。肝穿刺病理：肝细胞肝癌。超声检查：肝内右叶巨大实质占位伴肝两叶多发实性结节。 抗肿瘤治疗经过 分别于2016年5月23日和6月27日进行介入治疗，2016年6月29日，行肝左叶肿瘤海扶术；2016年8月4日，行介入术，术后肝内多发肿块结节，部分融合伴碘油沉积；2016年8月6日，行肝右叶肿瘤海扶术；2016年9月8日，行介入术，术后肝内多发肿块结节较前大致相仿，部分融合伴碘油沉积增多（2016.9.5）；2016年9月12日，行肝右叶肿瘤海扶术；2016年10月9日，行介入术。术后一月余复查，CT提示肝内多发伴肺转移。 入组时基线状况 患者于2016年11月入组ZGDH3临床试验，基线状况：身高175cm，体重69kg ；ECOG PS 0；Child-Pugh 5分；BCLC C期（ 肺转移）；AFP水平：943.9 μg/L。 研究期间病情变化 2016年11月8日，首次接受多纳非尼治疗(0.2g，每日两次口服)，治疗8周后，病灶稳定，经评估该患者疾病稳定（SD），继续接受多纳非尼治疗，患者持续表现为疾病稳定达10个月。2018年1月25日，最后一次服用多纳非尼，至此，该患者接受多纳非尼治疗时间为14.7个月。经研究者评估的无进展生存期（PFS）为13个月。 在安全性方面，多纳非尼表现良好，该患者仅出现1~2级不良反应，且在经过相应的对症处理后已恢复，未出现3级及以上重度不良反应。不良反应并未导致多纳非尼剂量调整。 患者出组后，于2018年3月1日~4月8日期间口服丙氨酸布立尼布800mg/qd，2018年6月2日继续使用丙氨酸布立尼布。2020年1月5日，患者死亡，PFS近13个月，OS 近38个月。 病例讨论 针对这一长生存病例，我们邀请到了复旦大学附属肿瘤医院的孟志强教授进行了深度的解读。 1、带瘤生存呈新趋势，多纳非尼杀出重围 对于肝癌患者，手术切除是最好的治疗手段，但是对于中晚期患者，一般是不能手术的，因为多数情况下，中晚期患者的体力评分状态差，通常伴有一些并发症和基础疾病，甚至出现了癌细胞的远处转移，手术的难度很大且难以彻底治愈。这时，医生会考虑不做手术，而是用放化疗、靶向治疗等方法，来控制肿瘤的发展，尽量延长患者的寿命，提高生活质量。“带瘤生存”这一概念顺势而生。所谓带瘤生存，是指患者在做了全身有效的抗肿瘤治疗之后，诸如出血、癌痛等常见的癌性症状消失，癌细胞没有扩散，病情长时间处于稳定状态，甚至趋于好转，患者可以出院，并独立生活和工作。 本例肝癌患者在接受多纳非尼治疗后肿瘤持续保持稳定，持续时间超过1年，远超现有肝癌一线靶向治疗药物治疗的疗效。如此长时间的疾病稳定也为本例患者的3年的长期生存奠定了坚实的基础，也从侧面表明多纳非尼或可成为带瘤生存肝癌患者的一个治疗选择。多纳非尼是首个在总生存方面优于标准治疗药物索拉非尼的靶向药，而本例患者38个月的总生存期也证实了这一点。 2、身体状况良好，可耐受后续治疗方案 ZGDH3研究结果显示，与索拉非尼相比，多纳非尼不良反应更少，毒性更低。两组分别有125例（37.5%）和165例（49.7%）发生与药物相关的≥3级不良事件（P=0.0018）；，与药物相关的导致暂停用药或减量的AE分别为84例 (25.2%) 和120例 (36.1%，p = 0.0025) ，多纳非尼组均显著低于索拉非尼组。本例患者中出现的均为1~2级不良反应，且未因不良反应而减少剂量。同时，在接受多纳非尼治疗1年后，整体身体状态良好，为患者接受后线治疗赢得了更多的时间，患者在出组后继续接受靶向治疗。  

文章来源：美中嘉和肿瘤防治   张大妈前段时间确诊了肺癌，医生建议她去做一个基因检测，说要根据基因检测的情况来拟定治疗方案。但张大妈认为基因检测花费高、没意义，质疑是过度医疗…… 相信很多人在就医或体检时都会遇到类似的情况！有必要花钱做基因检测吗？早期患者需要做基因检测吗？不做基因检测用靶向药可以吗？ 基因检测有什么意义？ 基因检测是指对人类的 DNA、RNA、蛋白质及代谢物进行分析，以诊断、预测或预防遗传性疾病的发生，指导疾病治疗方案的选择（药物种类及剂量的选择），或预测疾病的复发 [1] ，也可以作为评估个人体质或特质的依据。   预测或预防疾病：基因检测可以提前检测到缺陷或突变的基因，这部分人就可以针对性的对肿瘤进行预防，使患癌风险大大降低，甚至通过干预幸免肿瘤发生。如著名影星安吉丽娜朱莉被检测出遗传性 BRCA1 基因突变，为降低患癌风险，接受了乳腺预防性全乳切除术。   精准使用靶向药物：基因检测可以明确患者基因突变的靶点，医生可以更精准地为患者制定靶向药物最佳的治疗方案，减少盲目试药造成的不良反应、经济损失和身体伤害，大大提高治疗有效率。 指导化疗方案的选择：由于个体遗传基因存在差异，不同的人对化疗药物产生的不良反应程度也会有所不同。一些患者虽然使用了正常的药物剂量，但是不良反应严重。基因检测可以帮助医生科学地、有针对性地使用药物，避免或减少药物毒副反应。   预测疾病的复发：有些基因检测（如21 基因检测）可预测乳腺癌患者远期复发风险。 用什么样本做肿瘤的基因检测？ 我们在电视剧中常看到一个比较熟悉的场景，就是用头发做亲自鉴定，所以也有很多肿瘤患者咨询，是不是做基因检测用头发或者唾液就可以了。肿瘤的基因检测是要检测突变的肿瘤细胞，通常需要如下样本：   肿瘤组织 手术中切除的肿瘤组织是做基因检测最优的样本，准确率最高。   穿刺活检样本 是指在局部麻醉下，医生通过B超引导穿刺针进入肿块，并获取少量组织用于分析，无需住院，伤口较小。   液体活检样本 对血液里的癌细胞或者癌细胞释放到血液中的 DNA 进行分析。当患者不能进行手术或穿刺中未能获得有效的组织时，可以考虑此种方法。 建议哪些人做基因检测？ 健康人群 家族中有已知的有害突变，如BRCA1/2基因突变 家族中多人患同一种癌 近亲患有与遗传相关的癌症 体检时发现与遗传性癌症相关的情况，如家族性腺瘤息肉病、胃肠道多发息肉等 肿瘤患者 考虑靶向治疗和免疫新辅助治疗的患者 治疗产生耐药后，需要更换靶向药物或免疫治疗的患者 手术后，对微小残留病灶进行监测 治疗后复发情况的预测 基因检测报告，如何解读？ 报告解读是针对实验结果的解释。常常包括变异位点致病性的证据，例如检测所发现的变异是否全部或部分地解释患者的临床表型、是否有文献报道、用软件对编码蛋白的功能影响预测等。   报告的核心：我们需要从一份基因检测结果中了解靶向治疗、免疫治疗以及遗传风险。 结合实际：基因检测报告的合理解读必须结合患者本人的实际情况，虽然可能两个人的检测结果是一样的，但多用的治疗方案可能存在差异。 乳腺癌BRCA基因检测小知识 正常的 BRCA1/BRCA2 基因编码的蛋白对肿瘤的生长起抑制作用。若2个 BRCA1 或 BRCA2 的等位基因由于遗传和后天的原因均发生了导致基因产物功能丧失或降低的突变，就可能导致乳腺癌的发生。   […]

文章来源：基因药物汇   近两个月内，世界肿瘤医学界经历了一番风起云涌，各类新药新方案迭出，多个领域迎来了零的突破，“硬茬”难治突变靶向药物震撼上市。 而在国内，抗癌药物的研发与上市同样迅速。如今，更多患者不再需要借助出国就医或国际会诊开具处方的方式来用上新药。药物获批上市的进度越来越快，患者与药物之间的距离越来越接近。 就在前两天，靶向/免疫/细胞三大领域均有重磅药物获得批准，向所有患者宣告中国的抗癌药物研发与临床试验正在逐渐与国际接轨。   靶向治疗 靶向治疗是癌症精准治疗的两大“支柱”之一。凭借越来越多的治疗性靶标，以及疗效更好的新药，靶向治疗已经成为了众多晚期癌症患者心目中的最可靠的“救星”之一。   01 中国首款MET抑制剂沃利替尼获批 2021年6月22日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官方网站更新了一条全新的批准消息，宣布批准沃利替尼（Volitinib，Savolitinib）的上市申请，用于治疗MET外显子14跳跃突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 根据2020年ASCO大会上公布的数据，使用沃利替尼治疗MET外显子14跳跃突变患者，整体缓解率为49.2%，疾病控制率达到了93.4%，中位缓解持续时间9.6个月。 亚组分析结果显示，初治患者整体缓解率54.2%，疾病控制率达到了95.8%，中位缓解持续6.8个月；在经治患者中，沃利替尼治疗的整体缓解率也达到了46.0%，疾病控制率同样高达91.9%。 曾经接受过化疗、免疫治疗或靶向治疗等多线治疗的患者，中位无进展生存期达到了13.8个月。   02 “疗效太好”的索凡替尼，获批神经内分泌瘤 2021年6月18日，和黄医药（HUTCHMED）宣布，索凡替尼（Surufatinib）的新适应症获得NMPA批准，可以用于治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤患者。 这是索凡替尼的第二个神经内分泌肿瘤适应症，至此，胰腺和胰腺外神经内分泌肿瘤两类患者，都可以在治疗中选择索凡替尼，这款曾经在Ⅲ期临床试验中因“疗效太好”而提前终止的药物了。 作为此次批准的依据，SANET-p试验果显示，接受索凡替尼治疗的患者，整体缓解率为19.2%，中位无进展生存期为10.9个月；而使用安慰剂的对照组患者，整体缓解率仅有1.9%，中位无进展生存期为3.7个月；独立评审委员会评估得到的无进展生存期数据较长，但同样差距显著（13.9个月 vs 4.6个月）。   03 首款国产ADC维迪西妥单抗获批 2021年6月9日，NMPA网站上公布了一条全新的批准通知：由我国荣昌生物自主研发的创新抗体-药物偶联物（ADC）维迪西妥单抗（RC48-C014）获得批准上市，用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌患者。 这是我国获准上市的首款国产ADC药物，不仅代表着多线耐药的HER2阳性胃癌患者拥有了全新的后线、末线治疗选择，也标志着我国的癌症精准治疗进入了一个全新的时代。 2020年ASCO会议上公开的一项Ⅱ期试验结果显示，接受维迪西妥单抗治疗的患者中，24.6%达到了临床缓解，中位无进展生存期为4.1个月，中位总生存期为7.5个月。   2021年ASCO会议上的更新结果中囊括了127例患者，包括了46.5%的曾经接受过3种或以上方案（包括曲妥珠单抗）治疗的患者。   结果显示，所有患者的整体缓解率为18.1%；曾经接受过2种方案治疗的患者整体缓解率为19.4%，3种或以上方案的患者为16.9%。整体来说，111例曾经接受过不少于2个周期治疗的患者整体缓解率为20.7%。   所有患者的中位无进展生存期为3.8个月，中位总生存期为7.6个月。与既往的方案相比，这部分末线治疗患者的疗效取得了一定的提升。 这三款最近获批的靶向药物分属于三类不同的靶点，应用于三种不同的癌症，但其相同之处在于，都为该领域的患者带来了全新的选择方案，甚至是该领域“零的突破”。 这三款药物均由我国药企自主研发，代表着我国抗癌药物研发的顶尖成就。相信大家也注意到了，近几年，我国抗癌新药的临床试验项目数量远超往年。正是这越来越多的新试验，构建了新药成长的沃土，让患者们用上新药、好药的愿望成为现实。 免疫治疗 尽管靶向治疗的覆盖面越来越广，但也仍然存在部分患者，没有驱动基因突变，或查不出已经有应用价值的治疗性靶标。在以前，这部分患者只能考虑化疗，甚至没有治疗方案可以选择；而如今，免疫检查点抑制剂的出现为这部分患者带来了希望，逐渐成为了癌症精准治疗的另一个“支柱”。   01 非小细胞肺癌一线“通杀”：替雷利珠单抗 2021年6月22日，NMPA官方网站更新了一条全新的批准消息，宣布批准替雷利珠单抗（百泽安，Tislelizumab，BGB-A317）的新适应症，联合化疗（培美曲塞+铂类化疗），用于一线治疗不可切除的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者。 2021年1月，替雷利珠单抗曾获批用于一线治疗晚期肺鳞癌。至此次获批非鳞非小细胞肺癌一线适应症，替雷利珠单抗终于做到了非驱动基因突变的非小细胞肺癌一线治疗全覆盖！ 根据RATIONALE 304试验的结果，替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类化疗的方案，用于一线治疗Ⅲb或Ⅳ期非鳞状非小细胞肺癌，疗效显著超过了培美曲塞+铂类化疗。   试验共纳入334例患者，中位随访9.8个月。至结果发布时，接受替雷利珠单抗方案治疗的患者中有43.5%仍在接受治疗，而接受单纯化疗的患者中仅有18.0%仍在接受治疗。   中位无进展生存期：9.7个月 vs 7.6个月 整体缓解率：57.4% vs 36.9% 疾病控制率：89.2% vs 81.1% 中位缓解持续时间：8.5个月 vs […]

文章来源：国际细胞临床与研究   2021年转眼过半，这半年，国内和国际上的抗癌新药井喷上市，FDA批准了共22款抗癌新疗法，包括靶向，免疫检查点抑制剂，过继性细胞免疫疗法等等，覆盖了几乎全部的癌症种类，值得一提的是KRAS和EGFR20ins两大难治性靶点打破了治疗僵局，迎来了首款靶向药物，又有很多幸运的病友们等来了新的希望和治疗选择。 全球肿瘤医生网医学部每年年中和年终都会参照美国FDA官网及美国国家癌症研究院的药品获批信息，为大家整理更新所有癌症获批的靶向药物，给大家带来战胜癌症的信心。 非小细胞肺癌 01 2021年5月29日，全球首款KRAS靶向药AMG510震撼上市！ 2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，提前上市！用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时，这款药物也有了自己的大名–Lumakras。 这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！将有无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望！ 药物名称：Sotorasib（索拖拉西布 Lumakras AMG510） 生产厂家：安进 FDA批准时间：2021年5月29日 适应症：患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者   02 2021年5月21日，非小细胞肺癌EGFR 20ins首款靶向药Rybrevant获批上市！ 2021年5月21日，FDA正式批准Rybrevant（amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372）用于EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义！ 药物名称：Rybrevant（amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372） 生产厂家：杨森（Janssen） FDA批准时间：2021年5月21日 适应症：EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者 03 2021年3月3日，FDA批准第三代ALK抑制剂用于一线治疗 2021年3月3日，FDA最新批准了l第三代ALK抑制剂lorlatinib用于ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗！ 劳拉替尼（Lorlatinib，LORBRENA）自问世以来就备受青睐，这款三代靶向药物的强大之处在于可以克服所有已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障；可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性；同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。此次获批让劳拉替尼这个曾经的保底药物一跃成为ALK阳性患者一线首选治疗，相信将给患者带来更好的治疗效果和更大的生存获益。 药物名称：Lorlatinib（LORBRENA） 生产厂家：辉瑞 FDA批准时间：2021年3月3日 适应症：ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗 04 2021年2月22日，非小细胞肺癌第五款免疫疗法Libtayo获批一线治疗 2021年2月22日，FDA批准PD-1疗法cemiplimab单药一线治疗PD-L1表达＞50％的晚期非小细胞肺癌患者。这意味着，非小细胞肺癌迎来了第五款免疫检查点抑制剂，cemiplimab成功冲进免疫单药一线治疗肺癌，晚期患者迎来了“去化疗”新时代！ 药物名称：LIBTAYO（cemiplimab） 生产厂家：赛诺菲&再生元 FDA批准时间：2021年2月22日 适应症：PD-L1≥50%非小细胞肺癌一线治疗 05 2021年2月3日，FDA加速批准了特普替尼上市 2021年2月3日，FDA加速批准了特普替尼（Tepotinib，Tepmetko）上市，用于治疗MET外显子14（MET ex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成年患者。 药物名称：特普替尼（Tepotinib，Tepmetko） 生产厂家：默克 FDA批准时间：2021年2月3日 适应症：MET外显子14（MET ex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成年患者 胃，食管癌 06 2021年5月6日，FDA批准派姆单抗一线治疗胃癌 2021年5月6日，FDA批准了派姆单抗的新联合用药方案，用于一线治疗无法切除的局部晚期或转移性HER2阳性胃及胃食管交界处腺癌患者。 药物名称：派姆单抗 生产厂家：默克 FDA批准时间：2021年5月6日 […]

文章来源:国际肝胆资讯     在中晚期肝癌治疗中，经动脉灌注化疗（HAIC）因疗效显著、副作用小的特点逐渐被医生和患者采用。根据最新公布的2020 CSCO原发性诊疗指南，HAIC入选Ⅰb~Ⅱ期肝癌的Ⅲ级专家推荐，用于单个肿瘤最大径 >7cm 且拒绝/不适合外科切除的患者；HAIC+系统治疗作为Ⅱ级专家推荐（2A 类证据）用于Ⅲa期肝癌患者，HAIC单用作为Ⅲ级专家推荐用于拒绝索拉非尼等分子靶向治疗/系统化疗，或分子靶向治疗/系统化疗无效的Ⅲ期肝癌患者（2B 类证据）；对于部分Ⅲ期已有肝外转移的肝癌患者，可以酌情使用HAIC 治疗（2B 类证据）；对于Ⅳ期患者，TACE/HAIC同时作为Ⅱ级专家推荐用于无法/拒绝行肝移植治疗肝癌患者（2A 类证据）。 HAIC联合索拉非尼一线治疗晚期肝癌，ORR高达36.6% 先前的研究表明，使用含奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸(FOLFOX)的肝动脉灌注化疗(HAIC)联合索拉非尼治疗晚期肝癌相比索拉非尼提供了显著的生存获益。然而，目前尚不清楚的是，生存获益应该归因于HAIC和索拉非尼之间的协同作用，还是仅仅是HAIC治疗的作用。 这是一个回顾性研究，纳入225名符合条件的患者，分别接受HAIC (n=126，FOLFOX方案，每3周一次)或HAIC联合索拉非尼(soraHAIC组，n=99，索拉非尼400mg，每日两次)治疗。原始队列的基线特征没有观察到差异。采用倾向得分匹配法，研究人员获得了一对一配对队列(每组93例)。研究终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）和客观反映率（ORR）。 研究结果显示： 01 在原始队列中，185例患者在分析时死亡(HAIC组110例，soraHAIC组75例)。soraHAIC组的中位OS为12.9个月(95% CI, 10.4-15.4)，而HAIC单独治疗组的中位OS为10.5个月(95% CI, 9.5-11.5) (HR=0.71;P=0.025）；soraHAIC组的中位PFS为7.0个月(95% CI, 5.3-8.8)，而HAIC单独治疗组为5.3个月(95% CI, 3.5-7.1) (HR=0.76;P=0.046）。 02 对于倾向评分匹配的队列，soraHAIC组的中位OS为13.0个月(95% CI, 10.4- 15.5)，而HAIC组的中位OS为10.0个月(95% CI, 8.6-11.4) (HR=0.67;P=0.015）。soraHAIC组的中位PFS为6.9个月(95% CI, 5.2-8.6)，而单纯HAIC组为4.1个月(95% CI, 2.1-6.2) (HR 0.72;P=0.031）。 03 多变量分析显示，治疗方式(soraHAIC vs HAIC, HR=0.65;P=0.009)、门静脉肿瘤血栓(PVTT分级Vp3-4 vs Vp0-2, HR=1.45;P=0.041)和肝外转移(有vs 无，HR=1.66;P=0.004)是影响生存的独立危险因素。 04 如预测的那样，在倾向评分匹配的队列中，基于RECIST 1.1标准，soraHAIC组的DCR显著高于HAIC组(74.2% […]

文章来源：找药宝典   前言 奥希替尼，三代EGFR-靶向药物，随着医保的纳入，更多病友开始使用这个药物，药确实不错，就是不可避免的会耐药。其中奥希替尼一大常见耐药机制是T790M-C797S的顺式突变，目前针对该耐药机制还没有获批的治疗方案。民间很多人会使用布加替尼联合爱必妥，今天小编给大家推送一个真实案例，该患者在出现T790M-C797S顺式突变后，使用2个疗程的奥希替尼联合安罗替尼+化疗治疗后进行奥希替尼联合安罗替尼的维持治疗获益的案例，该患者整体生存达39个月！另外一大看点是该患者的基因突变谱：先是EGFR 19del,耐药后出现EGFR 19del、T790M共突变，耐药后出现C797S反式突变，耐药后出现C797S顺式突变，再耐药又出现C797S顺反式共同突变，让我们一起围观下这例患者的花式治疗方案！   患者基本病情 患者，女，52岁，2017年6月份因咳嗽1月有余，来医院就诊，胸部计算机断层扫描（CT）扫描显示右下肺巩固，伴有右胸腔积液和粟粒弥散双肺混浊，PS评分为1。随后行纤维支气管镜检查，病理诊断，最终确诊为IV期（cTxNxM1）肺腺癌。 基因检测：通过ARMS-PCR检测为EGFR 19del 患者治疗经过 吉非替尼一线治疗：2017年6月份，因EGFR 19del，患者行吉非替尼一线治疗，2017年9月份，影像检查显示病灶达到部分缓解（PR），至2018年1月份，影像显示疾病进展，无进展生存期（PFS）为7个月。 奥希替尼二线治疗：疾病进展后患者行血液样本检测，发现EGFR 19 del（pE746_A750del，等位基因频率（AF）：0.07％）和T790M（AF：0.16％）的共同突变。该患者随后于2018年2月改用奥希替尼进行二线治疗，疗效评估PR至2018年12月份，胸部CT扫描显示右侧肺部病变扩大，胸腔积液增加疾病进展，PFS为10个月。 1代+3代三线治疗:疾病进展后行NGS检测，发现EGFR 19del、T790M+C797S（反式突变），其中EGFR 19 del（AF：0.16％），T790M （AF：0.20％），C797S（AF：0.38％）。于是患者行1代吉非替尼+3代奥希替尼治疗，使用1个多月后，右肺病变缩小和胸腔积液减少，仅观察到极少的副作用，如甲状旁腺和皮疹，整体疗效评估为PR，至2018年9月份，影像显示疾病进展，基因检测显示EGFR 19del、T790M+C797S（顺式突变），其中EGFR 19 del（AF：0.62％），T790M （AF：0.45％），C797S（AF：0.57％）。 奥希替尼联合安罗替尼四线治疗：2018年9月份患者行奥希替尼(80mg/QD)联合安罗替尼(12mg/QD)以及培美曲塞 (800mg)+顺铂（(30mg 1– 3day)）方案，1个疗程后，影像显示右肺病灶缩小，胸腔积液减少，右肺感染也缓解了。经过两个疗程的联合治疗后，由于严重的胃肠道副作用，停用了顺铂。2019年12月再次进行了CT扫描，确认患者仍处于PR ，随后她接受了奥希替尼+安罗替尼的维持治疗，直到2020年5月疾病进展为止 。2020年6月份，患者再次行NGS检测，意外的是，发现EGFR 19del、T790M+C797S（顺式+反式共突变），其中EGFR 19 del（AF：0.68％），T790M （AF：0.49％），C797S顺式（AF：0.24％）及C797S反式 (AF: 0.12%) 。  贝伐珠单抗联合白蛋白紫杉醇五线治疗：从2020年6月开始，该患者接受了贝伐单抗+白蛋白紫杉醇的治疗。缓解了胸部不适和呼吸急促的症状，同时改善了患者的精神状态和食欲。然而，在两个周期之后，由于患者身体状况不佳而终止了治疗。患者于2020年8月去世，总生存期为39个月。  病情讨论 01 奥希替尼一线和二线使用，耐药机制不一样 最初奥希替尼进入大家视野，是作为二线使用，即EGFR经典突变的肺癌患者，使用1代或者2代EGFR-TKI之后，所以常见的耐药机制主要有两大类：C797S突变（15%），MET扩增（11%），这里提到的C797S突变主要是与T790M的共突变，且85%左右都是T790M/C797S顺式突变，少部分为T790M/C797S的反式突变。正如文中患者，刚确诊时发现EGFR 19del,二线使用奥希替尼10个月后，疾病进展，基因检测发现EGFR 19del、T790M+C797S（反式突变）。 基于FLAURA研究，奥希替尼被国内外的很多临床指南推荐为一线治疗，当然也把脱不了耐药的宿命，但一线使用奥希替尼的耐药中虽然也是出现C797S，但为单发突变。目前针对 C797S单突变可用一代靶向药物克服，三代序贯一代。   所谓的反式突变、顺式突变及单发突变，如下： T790M突变是EGFR 20外显子中的一个点突变，C797S突变也是EGFR 20外显子中的一个点突变，它们都在EGFR 20外显子上，二者之间仅间隔了21个碱基。 C797S顺式（cis）为C797S与T790M突变同时出现，并且两者位于同一等位基因上； […]

文章来源：国际肝胆资讯   在肝癌一线治疗中，现有的靶向药物索拉非尼和仑伐替尼都已在临床治疗中得到证实。此外，还有多项研究结果显示，仑伐替尼相对于索拉非尼来说，ORR更高，且对于肝脏的损伤更小。尤其是近年仑伐替尼已被纳入医保，在患者中的使用也越来越广泛。那么，对于仑伐替尼治疗后疾病进展（PD）的患者，是继续使用仑伐替尼还是换药呢？  仑伐替尼治疗进展后 继续使用可获得更长的总生存 这是一份2018年3月至2020年10月在11家不同机构进行的183例u-HCC患者的多中心分析结果报告。所有患者在接受仑伐替尼治疗后，根据mRECIST标准评估的中位TTP为8.4个月，而根据RECIST标准评估的中位TTP为8.1个月。 99例患者纳入分析，分为2组，分别为PD后放弃仑伐替尼治疗（A组=26），以及PD后继续接受仑伐替尼治疗患者（B组=73）。A组患者中，17例接受最佳支持性治疗（BSC），4例接受索拉非尼、3例接受瑞戈非尼、1例接受雷莫芦单抗，1例接受肝动脉输注化疗（HAIC）治疗。B组患者在PD后，6例患者增加仑伐替尼剂量，59例接受原剂量，8例患者减少剂量。 在A组接受了进展后治疗的9名患者中，有8例显示PD，1例在分析时没有进行评估。在B组中，除联合局部治疗治疗方（RFA 1、TACE 3或HAIC 2）的患者（n=6）和无影像学资料的患者（n=1）外，只有2例患者在相同剂量仑伐替尼继续治疗后无进展，64例持续进展。 A组和B组之间的TTP无显著性差异（4.0 vs 6.0个月，P=0.514），A组的仑伐替尼用药期较短（中值为4.5对12.6个月，P<0.001），PD时的ALBI评分（=0.467）、Child-Pugh分级（=0.199）、ECOG从基线下降（=0.141）和基线时ALBI评分相对变化（=0.691）在两组间无显著差异。 在分析的99名u-HCC患者中，有52人在观察期间死亡（A vs B组=73.1% vs 45.2%，P=0.021）。与A组相比，B组总生存期更好（12.7 vs 5.1个月，p<0.001）。 尽管在IPW调整后进行相同分析，B组患者有更好的总生存（10.8 vs 5.8个月，p<0.001），PD后接受仑伐替尼治疗，B组OS优于A组（19.6 vs 11.2个月，p<0.001）。  、 在经IPW调整的Cox风险多变量分析中，PD后OS的显著预后因素包括：PD时mALBI 2b/3(HR 1.983，p=0.021)、PD时ECOG评分自基线下降(HR 3.180，p<0.001)、继续使用仑伐替尼时甲胎蛋白升高(≥100 ng/mL)(HR 2.511，p=0.004)、出现新的肝外转移（HR 2.396，p=0.006），PD前出现任何等级的手足皮肤反应（HFSR）（HR 0.292，p<0.001），在PD后持续仑伐替尼使用（HR 0.297，p<0.001）。  在不良反应方面，除了B组患者更易出现手足综合征（HFSR）外，各组间其他不良反应发生率未见显著差异。 在本研究中，我们评估了u-HCC患者使用仑伐替尼治疗PD时的临床因素和预后。值得注意的是，PD后停止仑伐替尼治疗的u-HCC患者(A组)的预后明显差于PD后继续仑伐替尼治疗的患者(B组)，IPW调整后观察到同样的结果。根据多因素分析结果可以得出，当ECOG PS和肝脏储备功能允许时，在PD后继续仑伐替尼治疗(尤其是在仑伐替尼治疗期间出现HFSR的u-HCC患者中)可能是一个好的治疗选择。  二线及后线数据优异， 仑伐替尼肝癌全线治疗未来可期 在一项回顾性研究中，共入组40例索拉非尼经治的肝癌患者，20例患者为二线，10例患者为三线，10例患者为四线及以上。体重≥60 kg和<60 kg的患者分别口服仑伐替尼10mg和8mg，每日1次。 研究结果显示，所有患者的中位PFS为3.3个月，中位OS为9.8个月。  关于PFS，单因素分析显示除AFP > 400 ng/mL外，所有参数均无显著差异。AFP > 400 ng/mL组PFS较AFP < 400 ng/mL组更差(2.7个月vs 4.2个月，P = […]

文章来源：找药宝典 谈及肺癌的经典靶点，想必很多人脱口而出EGFR、ALK，确实对应的靶向药物不胜枚举。那今天小编就说点大家关注比较少但是又是时下肺癌圈里兴起的一大靶点MET，MET基因正成为非小细胞肺癌（NSCLC）中既EGFR/ALK之后又一个重要驱动基因！ MET基因，既可以是原发驱动基因，也可作为继发的驱动基因，比如EGFR-TKI耐药后基因检测发现,MET的扩增±EGFR突变等。MET的突变形式主要有三种，MET扩增、MET蛋白过表达及MET 14号外显子跳跃突变（METex14）。今天我们侧重聊一下MET 14号外显子跳跃突变（METex14）。近日，JCO子刊JCO Precision Oncology发表了一篇关于METex14的综述文章。 小靶点大潜力——MET 01 发生率既EGFR/ALK之后，但在PSC中发生率高达31.8%！ METex14是一种能够独立致癌的驱动基因，如下图所示，在NSCLC中，其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后，位列第四，发生率为3%-4%，与其他驱动基因共存的情况较为罕见。但是需要特别注意它在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%；而PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤，占NSCLC的0.1%~0.5%。 02 与其他已知的驱动基因突变一般相互排斥 研究发现MET基因14号外显子跳跃突变与其他已知的驱动基因突变一般相互排斥。此外，MET基因14号外显子跳跃突变的NSCLC中有15-21％的患者同时具有MET基因扩增突变。 03 MET 14外显子跳跃突变患者的预后更差，行化疗，OS半年左右！ 既往一项临床研究结果显示，MET 14外显子跳跃突变肺癌患者接受一线化疗，中位总生存时间（OS）只有6.7个月，而EGFR突变阴性肺癌患者接受一线化疗的中位OS为11.2个月，MET 14外显子跳跃突变患者的预后更差。 04 MET14外显子跳跃突变患者行免疫治疗，中位PFS不足2个月！ 2017年ASCO年会上一则报道显示，24例MET14跳跃突变的患者接受免疫治疗，疗效不佳，仅4例患者取得PR（ORR为17%），其中3例为单药治疗，1例为免疫联合治疗。中位PFS仅为1.9个月。MET14号外显子跳跃突变非小细胞肺癌患者即使具有高突变负荷（TMB-H）和/或PD-L1高表达，接受免疫治疗仍然疗效不佳。由于传统化疗和免疫治疗在MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的节节败退，靶向药物被寄予厚望。 四大靶向药物铸剑MET靶点新武器！ 当前MET抑制剂主要分成四种，Ia型小分子抑制剂（克唑替尼），Ib型小分子抑制剂（卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼），还有国内临床试验进行中的伯瑞替尼、谷美替尼等；II型小分子抑制剂（卡博替尼、Merestinib和Glesatinib）以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等，如Sym015、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab（JNJ-372）等，目前正在全球开展临床试验。 01 克唑替尼治疗MET 14外显子跳跃突变，心有余力不足！ 克唑替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），很多人对它知道更多的是用于治疗ALK或ROS1重排的晚期NSCLC，但其实克唑替尼也是首个证明可以治疗METex14的靶向药物（Ia型）。NCCN指南指出，克唑替尼在某些情况下可用于转移性METex14 NSCLC患者的治疗。PROFILE 1001研究是第一个正式评估克唑替尼对METex14 NSCLC患者疗效的试验。该研究为I期临床试验，共纳入65例MET 14外显子跳跃突变的初治和经治的NSCLC患者，接受克唑替尼治疗的整体ORR为32％，CR为5％，PR为27%；中位PFS和OS分别为7.3个月和20.5个月。亚组分析显示，初治患者（n = 24）的ORR为25％，经治患者（n = 41）的ORR为37％。最常见的与治疗相关不良反应（≥20％）为水肿，视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，疲劳和便秘。 此外克唑替尼后续也开展了II期临床试验，治疗MET 14外显子跳跃突变，但整体疗效都不是很理想，ORR基本不足30%。这可能与克唑替尼本身的药物属性相关，它是ATP竞争性多靶点的TKI（type Ia），其靶点包括ALK/ROS1/MET 等酪氨酸激酶区域，但选择性较低，可能存在一些脱靶效应导致的不良反应，且疗效有待进一步提高。 02 卡马替尼：首个获批用于治疗METex14的靶向药物 卡马替尼（Capmatinib，INC280）是一种是一种口服的高度选择性的Ia型MET抑制剂，也是FDA批准的首个针对METex14转移性NSCLC的靶向治疗药物（2020.5），获批的适应症为治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者，包括一线治疗（初治）患者和先前接受过治疗（经治）的患者。此次批准是基于II期的GEOMETRY mono-1研究结果。该研究是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共招募94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC成人患者，经双盲独立审查委员会（BIRC）评估卡马替尼一线治疗的总缓解率为68%，先前接受过一种治疗方案的患者ORR为48％，先前经历过两种以上方案的METex14患者ORR为41％。中位反应持续时间分别为12.6个月和9.7个月。结果显示，无论患者既往是否接受过治疗（一线和后线），Capmatinib均能带来显著治疗效果。但是无进展生存（PFS）不是特别长，仅4个月左右，所以我们也期待该药后面更多的数据。 此外，卡马替尼还显示出很好的颅内反应。GEOMETRY mono-1试验中，有13位具有神经放射学数据的患者，有92％的患者合并颅内转移，54％的患者显示出很好的颅内反应（31%的患者显示出完全缓解）。在所有接受卡马替尼治疗的患者中，最常见的AE（任何原因；≥20％）为外周水肿，恶心，呕吐，血肌酐增加，呼吸困难，疲劳和食欲不振。 特泊替尼：第二款获批用于METex14的靶向药物 Tepotinib（特泊替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂，已在美国和日本获批。2021年2月3日，FDA加速批准Tepotinib上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。NCCN V4版指南也将Tepotinib升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案。同样作为一级优先推荐的还有卡马替尼。   该药物获批是基于II期VISION试验结果，该试验是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共纳入了152例MET外显子14跳读的晚期或转移性NSCLC患者，每天给予Tepotinib（500mg/d）。独立审查委员会（BIRC）确定的未接受过治疗的METex14NSCLC患者ORR为43％（95％CI，32-56），mDOR为10.8个月（95％CI，6.9个月-NE）；经治的METex14NSCLC患者的ORR为43％（95％CI，33-55），mDOR11.1个月（95％CI，9.5-18.5个月）。最常见的不良反应（任何原因；≥20％）是水肿，疲劳，恶心，腹泻，血肌酐增加，肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。 2021 […]