amivantamab

人类攻克癌症之路，每一小步都无比艰难，但在今年的ESMO大会上，却出现了一项10倍的提升。   在本次ESMO大会上公布的PAPILLON研究中，EGFR 20外显子插入突变（20ins）非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线使用Amivantamab联合化疗相比仅使用化疗：   18个月无进展生存率从3%提高到了31%，足足有10倍的提升；中位无进展生存期（PFS）从6.7个月延长至11.4个月，患者疾病进展或死亡风险降低60%。   这一数据也同期发布到了顶级医学期刊NEJM上[1]。   Amivantamab 2023年对国内的20ins NSCLC患者来说注定是不平凡的一年。1月，莫博赛替尼在国内获批，成为国内首个上市的20ins靶向药；8月，国产20ins靶向药舒沃替尼获批；10月，莫博赛替尼又因为3期临床失败，主动撤回了在美国的适应症，在国内或许也面临退市。 而除了莫博赛替尼和舒沃替尼这两个“替尼”外，世界上还有另一个20ins靶向药Amivantamab。从名字上就可以看出，Amivantamab和那两个“替尼”完全不同，是一个抗体类药物。而它其实才是全球第一个20ins靶向药。 Amivantamab是一个双特异性抗体，同时靶向EGFR和MET。它最初设计出来并不是为了针对20ins突变，而是用来应对EGFR耐药突变的，因为MET通路激活正是EGFR耐药的一个常见机制。 Amivantamab同时靶向EGFR和MET 不过一项临床前研究发现，Amivantamab对20ins突变肿瘤的治疗效果甚至比当时在研的一种20ins靶向药poziotinib还好[2]，这也让Amivantamab的后续研究改变了方向。 最终，Amivantamab凭借CHRYSALIS研究中对20ins NSCLC患者优秀的疗效[3]，于2021年获FDA快速批准用于20ins NSCLC的二线治疗，成为全球首个20ins靶向药。 但作为条件，它也必须要完成后续的III期临床研究，而Amivantamab选择直接进攻一线治疗。这一决定可谓十分冒险，莫博赛替尼就是在III期研究中进军一线治疗失败后惨遭退市。 本次Amivantamab的III期临床研究一共招募了308名未经全身治疗的20ins NSCLC患者，其中153人被随机分配接受Amivantamab联合化疗治疗，另外155人仅接受化疗。 在治疗后，Amivantamab联合化疗组患者有73%完全或部分缓解，平均肿瘤减小53%，中位缓解持续9.7个月。而化疗组患者47%获得缓解，平均肿瘤减小34%，中位缓解持续4.4个月。 这也导致Amivantamab联合化疗组患者的PFS远超化疗，达到11.4个月，而化疗组仅6.7个月。18个月时，Amivantamab联合化疗组的PFS率更是达到了31%，是化疗组的10倍。 而在总生存期方面，目前数据尚不成熟，但也显示出有利于Amivantamab联合化疗组的趋势。   Amivantamab联合化疗组患者PFS长于化疗组 安全性上，Amivantamab联合化疗组患者≥3级不良反应发生率75%，主要为中性粒细胞减少、白细胞减少和皮疹，7%的患者因不良反应停用Amivantamab。 另外，研究中有65名化疗组患者在进展后改用Amivantamab单药进行二线治疗，客观缓解率39%，中位无进展生存期6.8个月，≥3级不良反应发生率24%。 凭借这项研究，Amivantamab也成为目前唯一获得III期临床研究成功的20ins靶向药。 目前我们国产的舒沃替尼也已经开启了一线治疗的III期临床研究，正在招募患者。还有伏美替尼、YK-029A、安达替尼等多种药物治疗20ins NSCLC的研究在进行之中。感兴趣的朋友可以扫描下面的二维码和我们联系：         参考文献： [1]. Zhou C, Tang K J, Cho B C, et al. Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR […]

国际肺癌研究协会（IASLC）将于8月6日至9日在奥地利维也纳主办2022年世界肺癌大会（WCLC）。众所周知，靶向治疗是肺癌治疗的重要组成部分，治疗的发展方向就是开发出疗效好、毒性低、获益持久的药物，以及耐药后的有力应对方案。 对于EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗，有没有疗效持续获益更久的方案，耐药后有什么新办法，让我们跟随医学界肿瘤频道，把WCLC的新进展先睹为快。   精彩提要：  1.EGFR靶向药治疗的探索：双靶向逆转突变，延长临床获益期 2.EGFR靶向药耐药的探索：双靶向+化疗克服耐药 EGFR靶向药治疗的探索：双靶向逆转突变，延长临床获益期 ▌ 1.1中国力量：赛沃替尼联合奥希替尼逆转耐药，特定群组ORR49% EGFR突变的NSCLC治疗中，MET扩增和蛋白过表达是使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）产生耐药的机制之一，EGFR-TKI耐药后，理论上联合MET抑制剂可以逆转耐药。 2022 WCLC的中国力量首先登场，上海和黄医药MET抑制剂赛沃替尼联合阿斯利康奥希替尼的II期临床试验SAVANNAH，探索逆转奥希替尼耐药联合方案获益人群的生物标志物特征，探索优化MET检测方案和表达值，为EGFR精准医疗铺路。 Ahn等报道了截止2021年8月27日的II期临床试验SAVANNAH数据（摘要EP08.02-140），对193名入组的奥希替尼耐药、疗效可评估患者，给予赛沃替尼300mg每天1次加奥希替尼80mg每天1次，结果赛沃替尼联合奥希替尼的安全性与既往已知的安全性相一致。 临床MET突变检测，通常是通过FISH检测MET扩增（MET拷贝数≥5和/或MET：CEP信号比≥2[FISH5+]）或IHC检测到MET过表达（≥50%肿瘤细胞中表达3+[IHC50+]）。高MET突变水平是MET拷贝数≥10（FISH10+）和/或IHC3+染色≥90%肿瘤细胞（IHC90+）。34%入组的患者是高MET突变水平。 SAVANNAH结果显示，随着MET突变水平的增加，治疗反应率也有升高的趋势。在所有患者中，客观缓解率（ORR）为32%（95%CI：26%-39%），中位缓解持续时间DoR为8.3个月[95%CI：6.9-9.7]，中位无进展生存期PFS为5.3个月（95%CI：4.2-5.8）。 在高MET突变水平的患者中（n=108），ORR为49%（95%CI:39%-59%），中位DoR为9.3个月[95%CI:7.6-10.6]，mPFS为7.1个月（95%CI：5.3-8.0）。 在MET检测免疫组化IHC90+和/或荧光原位杂交FISH10+结果的EGFR突变NSCLC患者中，观察到ORR49%，提示MET的IHC/FISH可以作为生物标志物，在未来筛选MET突变的EGFR-TKI耐药逆转治疗获益者。 ▌ 1.2中国力量的重头戏：SAFFRON和SANOVO 2022WCLC中国力量的重头戏，是赛沃替尼联合奥希替尼的另外2个III期临床试验SAFFRON和SANOVO，SAFFRON由陆舜教授报告，SANOVO由吴一龙教授团队报告。医学界肿瘤频道将另文进行报道，欢迎关注。 ▌ 1.3逆转初治EGFR突变：Amivantamab联合Lazetinib疗效持久 杨森制药的Amivantamab是一种EFGR和MET的双抗体靶向药，能够阻断EGFR和MET介导的信号传导，并引导免疫细胞靶向携带激活性和抗性EGFR、MET突变和扩增的肿瘤。美国食品和药物管理局（FDA）批准Amivantamab用于治疗接受含铂化疗失败后EGFR基因外显子20插入突变阳性（EGFRex20ins+）的转移性NSCLC患者。Lazetinib是一种EGFR-TKI，获批用于治疗先前接受过EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC。 对于初诊首治的患者，联合使用EGFR抑制剂和MET抑制剂，在理论上会延缓耐药发生，延长治疗获益。I期CHRYSALIS临床试验，目的为评估Amivantamab联合Lazetinib对于EGFR突变的NSCLC患者疗效。在本次WCLC，Cho等报道了初治患者组的最新结果（摘要P1.16-01）。 初治组招募EGFR外显子19缺失（ex19del）或21号外显子L858R点突变（L858R）的NSCLC患者。在初治入组的20位患者中（中位年龄62.5岁，55.0%女性，均为亚洲人），11位为EGFR ex19del，9位为L858R的NSCLC。截至2021年11月，中位随访时间为22.3个月（4.2-25.3），仍未达到中位缓解持续时间（mDOR）和中位无进展生存期（mPFS）。在数据截止时，14位患者（70.0%）仍无进展并继续接受治疗，其中9位（9/11，81.8%）为EGFR ex19del，5位为（5/9，55.6%）L858R。另外有两位L858R患者为进展后继续治疗。 联合用药的安全性与之前的报道一致，没有发现新的安全性问题。5位患者（25%）发生了严重程度≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）。7位患者因TRAE导致联合用药剂量减少。其中最常见的原因是皮疹（n=4），一位患者报道因间质性肺病而导致治疗中断。 对20位患者中的18位进行了治疗初始ctDNA检测，18位患者中有15位可检测到EGFR突变。同时检测到的体细胞突变包括TP53（n=10）、EGFR扩增（n=1）、MET扩增（n=1）和JAK2 V617F（n=1）。在第3疗程的第1天，15位初始ctDNA EGFR突变阳性患者中，没有再检测到EGFR突变。 在中位随访22.3个月时，接受Amivantamab联合Lazetinib联合治疗的初治患者未达到mDOR和mPFS，70.0%的患者无进展且正在进行治疗，并且可以逆转全部患者的EGFR突变。如此令人鼓舞的数据，推动了进行III期MARIPOSA临床试验，把Amivantamab和Lazetinib的联合方案与奥希替尼进行头对头比较，看能否击败奥希替尼，成为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗方案。 EGFR靶向药耐药的探索：双靶向+化疗克服耐药 奥希替尼耐药后，目前通常是进行铂类方案的化疗。如上文所述，对于初诊首治的患者，联合使用EGFR抑制剂和MET抑制剂可能会延缓耐药，延长治疗获益时间。对于EGFR-TKI耐药后，换用MET抑制剂联合另一种EGFR抑制剂可能会逆转耐药。杨森制药Amivantamab和Lazetinib双靶向药和铂类化疗方案相结合，启动了CHRYSALIS-2的临床Ib/II期试验。 Marmarelis等报道了CHRYSALIS-2的LACP（Lazetinib、Amivantamab、卡铂、培美曲塞）组数据（摘要MA07.04）。LACP组招募EGFR-TKI末线治疗后疾病进展的EGFR突变NSCLC患者，入组患者既往接受中位数为2（1-3）线的治疗方案，包括奥希替尼（n=14）、吉非替尼（n=3）和阿法替尼（n=3）。截止此次WCLC发布，在至少3个月的随访中，10位患者为部分缓解PR、7位患者疾病稳定SD，3位患者疾病进展PD。 最常见的治疗相关不良事件是输液相关反应（73.3%）、中性粒细胞减少（66.7%）、皮疹（46.7%）、血小板减少（40.0%）、疲劳和恶心（各33.3%）。5位参与者中止治疗，2位是因为严重的治疗相关不良事件，3位因为发生疾病进展。 双靶向和化疗联用，在EGFR-TKI耐药的患者中产生了较高的总体反应率，LACP方案联合用药的安全性与既往单药的数据一致，未发现新的安全性问题。受到以上数据的支持，杨森目前正在招募患者进行III期MARIPOSA-2临床试验，以评估LACP方案在EGFR突变使用奥希替尼治疗后疾病进展NSCLC患者中的疗效。

EGFR突变是中国肺腺癌人群最常检出的可靶向驱动基因变异。近年来，随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入，临床研究者对EGFR突变患者进一步细分。EGFR突变常发生在18-21号外显子，最常见的突变类型为19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变，可达到80%以上。除此之外最常见的便是EGFR 20号外显子插入突变（EGFR exon 20ins），约占总体EGFR突变肺腺癌人群的6%，与经典突变患者的临床特征类似，常发生于女性、不吸烟的肺腺癌患者中[1-3]。 然而，不同于常见突变患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感，EGFR exon 20ins患者对早期TKI表现为原发耐药，对一代TKI吉非替尼/厄洛替尼的客观缓解率（ORR）为0%，对二代TKI阿法替尼的ORR为11%，中位无进展生存期（PFS）小于2个月[4]。不过有研究显示，三代TKI奥希替尼对EGFR exon 20ins有一定的效果，ORR为25%，中位PFS为9.7个月[5]。 与其他驱动基因阳性非小细胞肺癌类似，EGFR exon 20ins患者使用免疫检查点抑制剂治疗同样效果不佳，有研究显示，总体驱动基因阳性NSCLC患者接受免疫治疗中位PFS为2.8个月，EGFR exon 20ins人群为2.7个月[6]。 EGFR exon 20ins对初代TKI不敏感的原因可能是由于其特殊的构象导致的。尽管在20插入突变里也存在高度的异质性，但大多数突变发生位置在C-螺旋后的C末端环内，改变其蛋白构象，将α-C螺旋推入药物结合口袋，磷酸结合环P-loop也被推入口袋中，两个催化活性中心被刚性结构闭锁，不利于TKI药物结合[7]。不仅如此，同ATP结合的亲和力方面，EGFR exon 20ins同野生型EGFR相似，这种结构上的相似性使得靶向药物的安全治疗窗变得很窄，在临床应用中更易产生副作用[8]。这些特征给药物开发和临床应用带来极大挑战。 图1 EGFR exon 20ins后的空间构象改变[6] 然而，各国研究者并未停止探索，尽管目前EGFR exon 20ins患者标准一线治疗仍然是含铂双药化疗，但在NCCN指南中已经写入两种药物推荐，作为化疗失败后的二线治疗方案，分别为Amivantamab和Mobocertinib[9]。 图2 NCCN指南对EGFR exon20ins患者治疗推荐 Amivantamab Amivantamab是一种针对EGFR和cMET受体的人源化、双特异性IgG1抗体，是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一种治疗EGFR exon20ins非小细胞肺癌的二线治疗药物。以Fc依赖的单核/巨噬细胞介导的抗肿瘤作用靶向EGFR和cMET突变和扩增，通过吞噬作用使得肿瘤细胞受体降解[10-11]。 I/II期CHRYSALIS研究正在评估Amivantamab在经含铂化疗进展后EGFR exon20ins NSCLC患者治疗的安全性及疗效。在疗效评估人群的81例患者中，独立评审委员会评估的ORR为40%，中位缓解持续时间为11.1个月，临床获益率（定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定超过两次治疗评估周期的患者）为74%。在63例有足够肿瘤样本进行二代测序的患者中识别出25种不同的20外显子插入突变变异类型，Amivantamab均显示出治疗活性。中位PFS为8.3个月（95%CI 6.5-10.9个月），中位总生存期（OS）为22.8个月（95%CI 14.6-未达到）。安全性方面，39%的患者出现了≥3级不良反应，最常见的为腹泻、皮疹和输液反应[12]。 图3 25种20外显子插入突变类型接受Amivantamab治疗疗效瀑布图 Mobocertinib Mobocertinib（TAK-788）是一种口服的选择性EGFR/HER2 TKI，在临床前实验中显示出较强的针对EGFR和HER2激活突变（包括20外显子插入突变）的抑制活性，同时对野生型EGFR抑制活性较弱。一项I/II期研究报告，28名标准治疗进展后的晚期NSCLC患者中，接受160mg/d的Mobocertinib治疗，ORR为43%。靶病灶直径中位最佳变化的百分比为-32.6%（范围：-100%至26.3%），中位PFS为7.3个月（95%CI 4.4-15.6个月），因此，美国FDA授予其“突破性疗法”认定[13-15]。 图4 Mobocertinib研究设计 正在进行中的多中心临床研究中的入组患者约有2/3为亚裔女性，中位既往治疗线数在PPP队列（接受过含铂治疗）和EXCLAIM扩展队列分别为2线和1线。独立评审委员会评估的ORR在PPP和EXCLAIM队列分别为26%和23%；中位缓解持续时间在PPP队列中为17.5个月，EXCLAIM队列未达到；两队列的中位PFS均为7.3个月（95%CI 5.5-10.2个月）。安全性方面，≥30%患者发生的治疗相关不良事件为腹泻（90%）、皮疹（45%）、甲沟炎（35%）、食欲下降（30%）、恶心（30%）和皮肤干燥（30%）[16]。 表1 Mobocertinib治疗疗效数据汇总 除了上述两种药物外，还有数个研究中的药物同样具有一定的临床前景。 波齐替尼（Poziotinib） 波齐替尼是一种新型EGFR TKI，比一/二代TKI更小、更灵活，使其能够与20外显子插入突变的空间位阻药物结合袋结合[4]。II期ZENITH20研究入组了115名既往接受过治疗的EGFR exon20ins患者，接受波齐替尼16毫克/天治疗的安全性和疗效。在可评估人群中ORR为19.3%，中位缓解持续时间为7.4个月（95%CI 3.7-9.7个月），中位PFS为4.1个月（95%CI […]

大约15%的白种人和近50%的亚洲晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者存在表皮生长因子受体(EGFR)突变，EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）可改善EGFR突变型晚期NSCLC患者的预后。目前已获批1代、2代及3代EGFR靶向药物对EGFR外显子20插入突变（EGFR 20ins）疗效有限。几项临床前数据提示三代EGFR-TKI奥希替尼对 EGFR 20ins的NSCLC具有潜在疗效，然而，尚未在前瞻性临床试验中得到很好的评估。近日，lung cancer一项前瞻性、单臂、多中心、开放标签、非随机 I/II 期研究，以评估奥希替尼对EGFR20ins 阳性 NSCLC 的疗效。   奥希替尼挑战最难突变20ins 疗效几何？ 2018年8月至2020年1月共纳入14例EGFR ex20ins的NSCLC患者，其中2例因不符合纳入标准而被排除。评估了 80 mg 奥希替尼的有效性和安全性。 结果显示：在接受评估的12例患者中，7 例 (58.3%)病情稳定（SD），5 例 (41.7%)出现疾病进展(PD)。中位无进展生存期 (PFS) 为 3.8 个月，中位总生存期（OS）为 15.8 个月。有趣的是，探索性研究表明血浆奥希替尼浓度/体外IC 50比值与 PFS之间存在统计学上显着的正相关（R = 0.9912，P = 0.0001），提示奥希替尼对EGFR20ins 阳性 NSCLC显示出浓度依赖性疗效。常规剂量80毫克/天的奥希替尼在EGFR 20ins突变 的NSCLC 患者中的临床活性有限。更高剂量的奥希替尼在EGFR ex20ins 阳性 NSCLC亚组中的潜在疗效。 虽然80mg/d的奥希替尼再EGFR20ins中的疗效有限，但是近年来，20ins的治疗也取得显著的进展。 amivantamab Amivantamab（JNJ-61186372）是靶向EGFR和cMet的双特异抗体，属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物，与既往的EGFR口服TKI决然不同。该双抗采用1+1的非对称形式（IgG1），抗体的一个Fab结合cMet靶点，另外一个Fab结合EGFR靶点。带有两个单点突变的抗体先分别在两个细胞株中进行生产，并进行纯化。纯化后的两个单克隆抗体在体外按照一定比例混合，经过还原和氧化处理形成异源二聚体双特异抗体，且具有ADCC效应。 今年5月，FDA加速批准强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗Rybrevant (amivantamab-vmjw，JNJ-6732) 上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050 mg剂量，体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。 中位随访9.7个月后， 客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说，疗效非常有限，10%以下。目前，Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。 […]

近年来，随着“精准医疗”概念的落地，就非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗而言，临床医生对于携带罕见突变患者的关注度越来越高，目前NTRK、MET 14号外显子跳跃突变等亚型的NSCLC患者已经能从对应的靶向治疗中显著获益，但如今对部分肺癌罕见突变靶点的诊疗仍处于探索阶段。 2021年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2021年9月8日至14日以线上会议的形式举办。会议期间香港中文大学的Tony S.K. Mok教授等分享了EGFR 20号外显子插入（EGFRex20ins）NSCLC的诊疗相关进展，“医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。 EGFR突变是NSCLC患者中发生率最高的突变类型，大约28%的NSCLC患者均携带EGFR突变[1]。在EGFR突变的NSCLC患者中，EGFRex20ins亚型的患者占4%-10%左右，发生率仅次于EGFR EX 19 del（46%）和EGFR L858R（38%）[2]。 图1：NSCLC中各驱动基因突变发生率及EGFR基因各亚型发生率 EGFRex20ins在很大程度上与其他已知NSCLC驱动基因互斥，其人口统计学模式与EGFR经典突变的分布规律相似——其在女性、非吸烟者、亚洲人中更加常见[3]。 目前就EGFRex20ins NSCLC的治疗而言，国际上获批的EGFR-TKI在前线治疗中展现的抗肿瘤活性均不够理想：   第一代EGFR-TKI：厄洛替尼/吉非替尼（客观缓解率[ORR]，8%-27%；中位无进展生存期[mPFS]＜3个月）[3] 第二代EGFR-TKI：阿法替尼（ORR，8.7%；mPFS，2.7个月）[4] 第三代EGFR-TKI：奥希替尼80mg（ORR，5%；mPFS，3.6个月）[5] 并且一项在2020 WCLC进行汇报的真实世界研究显示，EGFRex20ins的NSCLC患者相比普通EGFR突变（EGFR EX 19 del和EGFR L858R）患者总生存率（OS）和PFS均更低[6]。 图2：真实世界研究数据 EGFRex20ins——检测至关重要   对于携带罕见突变的NSCLC而言，驱动基因的及时检出和进行相应的靶向治疗对于患者预后的重要性不言而喻，但由于EGFRex20ins的异质性较高，传统的PCR检测方法的漏诊率超过50%，因此第二代基因测序（NGS）对于EGFRex20ins的检出十分重要。2021版美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南也对NGS检测的重要性做出了强调[7]。 在临床实践中可能存在患者负担不起NGS费用或在部分地区NGS可及性较低的情况，对于无法进行NGS的情况，微滴式数字多聚酶链式反应（ddPCR）是一种简单、高效、经济的替代手段[8]。 除此之外，由于在临床实践中存在组织活检不可能或效果不佳的情况，因此以循环游离DNA（cfDNA）等为基础的液体活检在肺癌驱动基因检测方面的应用也越来越被重视。 EGFRex20ins——新治疗手段   目前含铂化疗仍是EGFRex20ins NSCLC患者最常用的一线治疗方案，EGFR-TKI目前主要在二线治疗中被使用[9]。目前研究表明有潜力作为EGFRex20ins NSCLC患者治疗选择的药物包括Mobocertinib（TAK-788；EGFR/HER2 Exon20ins TKI ）、奥希替尼（第三代EGFR-TKI）、DZD9008（EGFR/HER2 Exon20ins TKI）、Amivantamab（EGFR、MET双特异性抗体）、波齐替尼 （EGFR/HER2/HER4 TKI）、CLN-081（EGFR广谱TKI）等[10,11]。 一项通过3D模型技术探究四种EGFR-TKI（阿法替尼、奥希替尼、Rociletinib、波齐替尼）与EGFRex20ins位点结合效果的研究显示，EGFRex20ins靶点的药物结合位点对药物的大小提出了一定要求，分子较大的药物很难与EGFRex20ins靶点结合，更小、更灵活的药物更适合作为EGFRex20ins的潜在治疗药物[12]。 波齐替尼   ZENITH 20研究入组了EGFR/HER2 ex20ins的NSCLC患者，其中EGFR点突变患者被排除。主要研究终点为ORR。 图3：ZENITH 20研究设计 ZENITH 20研究队列3（EGFR-TKI初治患者）结果显示，接受波齐替尼16mg每天一次治疗的患者ORR为27.8（95%CI，18.4%-39.1%），疾病控制率（DCR）为86.1%，中位缓解持续时间（mDoR）为6.5个月，mPFS为7.2个月[13]。 图4：ZENITH 20研究队列3数据 […]

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的类型，占所有肺癌的85％，其中EGFR 20ins患者占转移性NSCLC的1-2％，除此之外，0.1% – 4%的肺癌患者也会发生EGFR外显子20插入突变（EGFR 20Ins），该突变对EGFR-TKI靶向治疗不敏感。这一治疗格局随着mobocertinib的上市，得到了改变！患者临床治疗不在受限！为广大患者带来了新的选择与希望！ 2021年9月15日，美国食品药物管理局（FDA）批准了武田制药的mobocertinib上市申请，适应症为用于治疗在含铂化疗治疗期间或治疗后进展的局部晚期或转移性的EGFR 20ins患者。Mobocertinib是武田研发的一种新型、高选择性、靶向 EGFR 20ins的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），作为EGFR 20ins第二款获批药物，可以说是众望所归！ 该决定是基于一项试验 NCT02716116 1/2 期的结果。 试验的第 1 部分采用剂量递增的 3+3 设计，纳入了 ECOG 体能状态低于2 的晚期 NSCLC 患者。其中6 名患者之前接受过铂类治疗。 在研究的第二部分，即扩展阶段，在以下 7 个队列中以 160 毫克的日剂量对莫博替尼进行了评估： 队列 1（n = 22）：既往接受过铂类治疗、患有难治性EGFR外显子 20 插入阳性疾病且没有活动性、可测量的中枢神经系统 (CNS) 转移的患者； 队列 2：患有难治性疾病和HER2外显子 20 插入或点突变且没有活动性、可测量的 CNS 转移的患者； 队列 3：患有难治性疾病和EGFR或HER2外显子 20 插入或点突变以及可测量的活动性 CNS 转移的患者； 队列 4：初治患者或患有其他EGFR突变（有或没有T790突变、罕见EGFR突变）的难治性疾病患者； 队列 5：先前对 EGFR […]

多靶点齐上阵，新药不断，大放异彩！ 万众瞩目的2021年世界肺癌大会（WCLC）将在9月8日-14日以线上虚拟会议形式召开。近日，WCLC公布了会议日程及多项摘要，多项大型的肺癌研究结果将公布结果。对此，医学界肿瘤频道整理了口头报道（OA）、迷你口头报道（MA）、特设海报（FP）及全体会议（PL）等内容中靶向治疗的部分，以飨读者。 解三代EGFR-TKI耐药之急， 这些联合治疗策略憋大招   APG-1252联合奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌患者的Ⅰb期研究（摘要号：MA02.06） 第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼是EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗，尽管几乎不可避免地会产生耐药性。APG-1252是一种BCL-2/BCL-xL双重抑制剂，在EGFR突变阳性NSCLC的临床前模型中与奥希替尼表现出协同抗肿瘤作用。 本次大会公布了APG-1252联合奥希替尼治疗既往对三代EGFR-TKI耐药晚期NSCLC患者的药代动力学、疗效与安全性。 在该单臂研究中，33名患者接受了APG-1252加奥希替尼治疗。中位年龄为56岁，55%的患者为女性，85%的患者接受≥2线全身治疗。治疗相关的不良事件（TRAEs）包括天冬氨酸转氨酶（AST）升高（57.6%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（51.5%）、血小板减少（36.4%）、淀粉酶升高（27.3%）、血肌酐升高（24.2%）、白细胞减少（21.2%）、贫血(18.2%）或皮疹（12.1%）。 在APG-1252 160 mg组中未观察到3级AST和ALT升高或血小板减少症。观察到1例剂量限制性4级血小板减少症。在20名可评估疗效的患者中，总共观察到3名部分反应（PR），其中包括2名EGFR T790M突变的奥希替尼耐药NSCLC患者。 这项研究表明，该组合疗法在表现出一定疗效，未来仍需进一步研究来证实其疗效与安全性。   T-DM1联合奥希替尼治疗HER2阳性的耐药患者首个研究公布（摘要号：MA02.07） 研究人员评估了曲妥珠单抗（T-DM1）联合奥希替尼治疗奥希替尼一线治疗进展后HER2过表达和/或扩增的患者的疗效和毒性，本次大会将报告该研究的中期分析。 这项多中心、单臂、Ⅱ期临床研究共纳入27名患者，患者每3周接受一次T-DM1 3.6 mg/kg静脉输注及80 mg奥希替尼一天一次（QD）治疗。对于第一代或第二代EGFR-TKI进展的患者，开始进行奥希替尼单药治疗，并在奥希替尼进展时加入T-DM1。主要终点是评估12周后的客观缓解率（ORR）并评估联合治疗的安全性。 研究结果表明，治疗6周后的ORR和疾病控制率（DCR）分别为0%和63%（16/24）；治疗12周后的ORR和DCR分别为13%（3/23）和43%（10/23）。在HER2 IHC2+和3+人群中，DCR分别为36%和55%。中位无进展生存期（PFS）为2.8个月（95%CI：2.3-3.3），中位疾病控制持续时间为20周（范围4-47周）。29%/21%的患者发生了2/3级不良事件，没有4级和5级TRAEs。 “钻石突变”有何招？ 三代ALK-TKI国人数据更新   三代ALK-TKI劳拉替尼用于既往接受过治疗的ALK阳性晚期NSCLC：中国Ⅱ期研究主要疗效和安全性数据更新（摘要号：P45.08） 这项正在进行的、开放标签的Ⅱ期研究在中国招募了109例ALK阳性的局部晚期/转移性NSCLC患者，队列1（n＝67）患者仅接受二代ALK-TKI克唑替尼治疗，队列2（n＝42）患者在接受除克唑替尼以外的另一种ALK-TKI治疗后疾病进展或既往未接受过克唑替尼治疗。所有患者在连续3周的周期内接受劳拉替尼100 mg QD。 研究结果显示，队列1中独立中心评审（ICR）评估的ORR为70.1%（95％CI：57.7–80.7），队列2为47.6%（95％CI：32.0–63.6）。队列1和队列2的IC-ORR分别为80.6%和47.6%。队列1中ICR评估的中位DoR未达到，队列2中为11.2个月。队列1和队列2 ICR评估的中位PFS分别为未达到和5.6个月。队列1的中位治疗持续时间为11.4个月，队列2为8.4个月。队列1中的36名（53.7%）患者和队列2中的17名（40.5%）患者发生了3-4级TRAE；每个队列中分别有4名（6.0%）和5名（11.6%）患者发生了严重的TRAE，两组均未报告5级TRAE。 两组患者其他数据 这项研究表明，劳拉替尼在既往接受过治疗的ALK阳性NSCLC（包括中枢神经系统转移）的中国患者中显示出强大的临床疗效，且安全性数据与之前的发现一致。 RET、MET、20 ins难治靶点齐上阵， 多款靶向药各显神通   国内首款RET抑制剂普拉替尼在中国晚期RET融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性（摘要号：MA02.02） 普拉替尼作为一种高选择性RET抑制剂，已在国内外获批上市，在去年WCLC大会上已经公布过其后线治疗中国RET融合NSCLC患者的结果，本次大会将更新数据并公布初治患者的结果。 截至2021年4月12日，68名中国RET融合阳性NSCLC患者（37名之前接受过铂类化疗；31名未接受过全身治疗）接受了普拉替尼治疗。无论先前的治疗如何，普拉替尼在中国RET融合阳性NSCLC患者中均显示出较高的ORR。所有接受至少1剂普拉替尼治疗的患者均被纳入安全性分析（n=68）。最常报告的TRAEs包括AST升高（80.9%）、中性粒细胞计数降低（79.4%）、贫血（67.6%）、白细胞计数降低（60.3%）和ALT增加（57.4%）。10.3%的患者因TRAEs停用普拉替尼。 研究疗效数据 这项研究表明，普拉替尼是一种有前景的靶向药，无论患者先前的治疗如何，在RET融合阳性NSCLC中国患者中都具有快速和深入的临床活性。为中国RET融合阳性晚期NSCLC患者提供了一种变革性药物。   LOXO-292在中国RET融合阳性NSCLC患者中的有效性和安全性：一项Ⅱ期试验（摘要号：MA02.01） 本次大会将公布第一项LOXO-292在中国RET融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性的研究。 截至2021年3月25日，共招募了77名RET融合阳性的晚期实体瘤（包括47名RET融合阳性NSCLC）的中国患者，其中26人被纳入主要分析组（PAS）。在PAS中，中位随访9.7个月后，IRC评估的ORR为69.2%（95%CI：48.2-85.7），初治患者的ORR达到87.5%，经治患者为61.1%。DoR未达到，9个月的DoR率为93.8%。在所有可评估疗效的NSCLC患者中（n=45），中位ORR为66.7%（95%CI：51.0-80.0）。在5例具有基线可测量CNS转移病灶的患者中，颅内ORR达80％，并且缓解状态在9个月时仍然持续。最常见的≥3级TRAE是高血压（19.5%）、AST升高（15.6%）和ALT增加（15.6%）。大多数TRAE为1级或2级。 研究数据 该研究表明，LOXO-292在中国晚期RET融合阳性NSCLC患者中具有强大而持久的抗肿瘤活性，并且耐受性良好。   双抗Amivantamab治疗MET 14外显子跳跃突变，首个初步研究结果公布（摘要号：OA15.03） 截至2021年3月29日，16名MET 14外显子跳跃突变的NSCLC已接受了Amivantamab治疗，既往治疗中位数为2，包括先前使用克唑替尼（n=3）和capmatinib（n=1）治疗、tepotinib（n=2）和抗MET抗体（n=1）。在9名可评估反应的患者中，均观察到了抗肿瘤活性，其中4名已确认PR，包括先前接受过抗MET治疗的患者。达PR的4名患者仍有3名正持续接受治疗，1名在12个月后停止治疗。 9名可评估反应的患者数据 […]

EGFR是肺癌常见的靶点，特别是针对EGFR 19del、21号外显子L858R及T790M等经典突变，目前已获批1代、2代及3代EGFR靶向药物。除了之外，0.1% – 4%的肺癌患者也会发生EGFR外显子20插入突变（EGFR 20ins），该突变对EGFR-TKI靶向治疗不敏感，被称之为“难治突变”。一线治疗主要以铂类化疗为主，疗效有限且后续如何治疗也一直是临床悬而未决的热点问题。今年，FDA批准首个20ins靶向药——amivantamab，mobocertinib新药申请也获得FDA优先审评。 amivantamab 非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的类型，占所有肺癌的85％，其中EGFR 20ins患者占转移性NSCLC的1-2％，与西方人群相比，亚洲人群突变比例更高。20ins患者对一代EGFR-TKI耐药，对二代或三代EGFR-TKI的疗效尚不清楚，因此大多数患者只能选择化疗。 Amivantamab（JNJ-61186372）是靶向EGFR和cMet的双特异抗体，属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物，与既往的EGFR口服TKI决然不同。该双抗采用1+1的非对称形式（IgG1），抗体的一个Fab结合cMet靶点，另外一个Fab结合EGFR靶点。带有两个单点突变的抗体先分别在两个细胞株中进行生产，并进行纯化。纯化后的两个单克隆抗体在体外按照一定比例混合，经过还原和氧化处理形成异源二聚体双特异抗体，且具有ADCC效应。 该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050 mg剂量，体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。 中位随访9.7个月后， 客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说，疗效非常有限，10%以下。目前，Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。 进一步分析显示，ctDNA或具有一定的疗效预测作用，Amivantamab对不同插入区域EGFR 20ins均被证实有效。其中Helical Region（n=1）ORR高达100%；Near Loop (n=54) ORR为41%；Far Loop(n=8) ORR为25%。 amivantamab在安全性方面基本可控，≥3级治疗相关不良反应发生率为16%，最常见的不良反应：皮疹，与输液有关的反应，指甲或脚趾甲周围的皮肤感染，肌肉和关节疼痛，呼吸急促，恶心，疲劳，小腿或手或面部肿胀，溃疡。口腔，咳嗽，便秘，呕吐和某些血液检查的变化。 mobocertinib 2021年4月28日，美国食品和药物管理局（FDA）已批准优先审评武田的mobocertinib（TAK-788）新药申请（NDA），以治疗经FDA批准的检测方法检测到的EGFR外显子20插入突变（20ins）并已接受过铂类化疗治疗的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者，预期2021年10月批准。 Mobocertinib（TAK-788）是武田制药研发的一款小分子EGFR/HER2抑制剂，用于治疗EGFR 20ins突变晚期NSCLC患者。2020WCLC大会公布了一项I/II期EXCLAIM研究的初步结果，以及在该研究中剂量递增部分和接受过铂类化疗预处理的EGFR20ins突变NSCLC患者的结果。 EXCLAIM研究纳入96名局部晚期/转移性EGFR20ins NSCLC患者，所有患者每天一次口服Mobocertinib （160mg）。 研究的中位治疗时间为6.5个月，独立审查委员会（IRC）评估的ORR（cORR）为23%（22/96）、研究者评估的ORR为32%、中位无进展生存期（PFS）为7.3个月。接受铂类药物预处理的（n=114）患者中，中位治疗时间为7个月，cORR为26%（30/114）、研究者评估的ORR为35%（40/114）、中位PFS为7.3个月。12个月PFS率为33%。TAK-788在先前接受过化疗的EGFR20ins突变NSCLC治患者中初步显示出临床有效性，且安全性可控。 2019年，FDA授予mobocertinib孤儿药资质，用于治疗HER2突变或EGFR突变（包括外显子20插入突变）的肺癌。2020年4月27日，mobocertinib获得了FDA的突破性治疗认证，一年之后，授予快速审评，预期2021年10月批准。 小编点评 20ins是EGFR靶点的最后堡垒，而amivantamab和mobocertinib在治疗20ins上展现了很好的临床疗效和应用前景。早在2020年9月29日，国家药监局CDE官网更新，将二者纳入突破性疗法栏目。相信在不久的将来，amivantamab和mobocertinib能在中国上市，造福更多中国患者！  

2021年来，已经涌现了不少重磅抗癌新药，像打破KRAS“不可成药”魔咒的Lumakras，提升三阴乳腺癌疗效7倍的ADC神药戈沙妥珠单抗，在部分EGFR耐药患者中有效率可达90%的双特异性抗体amivantamab等。 这些新药，疗效都十分惊人，价格也十分感人。 1 千呼万唤的KRAS靶向药 5月28日，FDA批准了首个KRAS靶向药Lumakras（sotorasib）用于非小细胞肺癌的治疗，并授予其孤儿药称号。 在之前的临床数据中，124位携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者，每天服用960mg的sotorasib，36%的患者肿瘤缩小30%以上，81%的患者病情得到控制，中位反应持续时间达到10个月。 作为首个KRAS靶向药120mg的Lumakras口服片剂，每240片的价格为18697美元[1]，约合12万人民币。如果按照试验中960mg/天的剂量服用，每月的治疗费用将达6万元人民币。 2 戈沙妥珠单抗 戈沙妥珠单抗是一种专治疑难癌症的ADC药物，对多种棘手的癌症有奇效。比如乳腺癌中最难治的三阴乳腺癌，戈沙妥珠单抗能有35%的有效率和5.6个月的中位无进展生存期，分别是化疗的7倍和2倍多。对PD-1耐药的膀胱癌患者，戈沙妥珠单抗也给出了27.4%的有效率和5.4个月的中位无进展生存期。 据悉，180mg一支的戈沙妥珠单抗注射用粉剂售价为2239美元，约合1.45万元人民币[2]。按照10mg/kg的推荐剂量，每3周的治疗花费大约需要5.8万元。 3 Rybrevant Rybrevant（amivantamab）是一个双特异性抗体，同时靶向EGFR和Met。它与lazertinib联合用于EGFR耐药的癌症患者，获得了36%的有效率。其中，EGFR和Met双阳性的患者，有效率超90%。 跟有效率一样高的是Rybrevant的价格。350mg/7mL一支的Rybrevant，售价达3127美元，约合人民币2万元[3]。根据推荐用法，体重80kg以下的患者，使用Rybrevant首月费用需要24万，后续每月需要12万；体重80kg以上的患者首月费用32万，后续每月16万。 4 仍有降价空间 这些药物的价格确实高昂，每月几万到十几万的治疗费用也非一般家庭能负担得起的。不过各位癌友也不用太过担心，新药上市的时候都是一个药物的价格高峰，之后会逐步降价。特别我国还有医保集采谈判这样一个压价大杀器，咱们国内患者需要支付的费用一定会比最初的售价低上不少。 像之前的两种PD-1抑制剂Keytruda和Opdivo，最初也是天价，但进入国内后价格直接腰斩。在2020的医保谈判中，Keytruda和Opdivo虽然都没有入选，但也纷纷更新了各自的患者援助计划。目前，Opdivo的年治疗费用最低可以降到11万左右。 参考文献： [1]. https://www.drugs.com/price-guide/lumakras [2]. https://www.drugs.com/price-guide/trodelvy [3]. https://www.drugs.com/price-guide/rybrevant  

6月4日，一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会正式召开，我们给大家盘点一些重要的进展。 破解奥希替尼耐药难题  有效率最高90% 肺癌是我国一大常见癌症，也是造成死亡人数最多的癌症。但好在，我国大约有一半的肺癌患者就有敏感性基因突变，可以使用靶向药治疗，最常见的就是EGFR突变。   目前，奥希替尼已经是肺癌EGFR突变患者的一线治疗方案。但是，不少患者终究会耐药。耐药后的一般治疗策略是化疗，那有没有更好的治疗手段？在今年的asco会议中，有两项重要进展：   ★ Amivantamab和lazertinib双药联合 ★ Amivantamab是Met和EGFR双特异抗体药物，lazertinib是一款三代EGFR抑制剂。针对奥希替尼耐药的肺癌患者，这两种药物的联合治疗显示了优异的疗效：45位奥希替尼耐药的患者（19外显子缺失和L858R），使用Amivantamab+lazertinib治疗，总得客观缓解率36%，而在EGFR和Met阳性的10位患者中，客观缓解率高达90%。 ★ 靶向Her3的新药- Her3-Dxd ★   PatritumabDeruxtecan（Her3-Dxd）是一种抗体偶联药物，靶向Her3。在非小细胞肺癌中，83%都有Her3表达，而且对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌，也基本不存在Her3的变异。 通过Her3就可以很好的靶向对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌。   在今年的ASCO大会上，Dana-Farber癌症研究所的Pasi A. Janne博士公布了Her3-Dxd治疗EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌的效果。57位患者接受治疗后，1人完全缓解，21人部分缓解，19人病情稳定，客观反应率达39%，疾病控制率达72%，中位无进展生存期达到了8.2个月。 而且，不管患者是哪种EGFR抑制剂耐药机制，是否有过脑转移，Her3-Dxd都同样有效。   ASCO中国之声  替雷利珠单抗进军食管癌降低超30%死亡风险 食管癌在世界范围内是一个罕见癌症，在中国却是一个相对高发的癌症。在这次ASCO年会中，针对食管癌的替雷利珠单抗RATIONALE 302临床数据公布亮相，取得了优异的成绩： RATIONALE302研究是一项探索替雷利珠单抗对比化疗用于晚期二线食管鳞癌的全球、多中心、随机、安慰剂对照、双盲III期临床研究，共入组512例患者。 研究显示：在所有患者中，接受替雷利珠单抗治疗的食管鳞癌患者中位总生存期（OS）达8.6个月(vs 化疗组6.3个月），显著降低死亡风险超过30%；疾病缓解率（ORR）达到化疗组的2倍（20.3%vs 9.8 %），且持续缓解时间更久（中位DoR 7.1个月vs 4个月）。   新药ARX788 靶向Her2，广谱抗癌   Her2是乳腺癌治疗的一个重要靶点，在大约20%的乳腺癌中过表达，针对Her2的曲妥珠单抗、吡咯替尼等药物已被广泛用于乳腺癌的治疗。 在曲妥珠单抗的基础上，人们还开发出了抗体偶联药物T-DM1，用来克服肿瘤对曲妥珠单抗的耐药。如今，第二代靶向Her2的抗体偶联药物ARX788来了。它不但对Her2阳性的癌细胞效果更好，对T-DM1耐药的癌细胞也有作用。   在今年的ASCO年会上，加州大学的Sara A. Hurvitz博士宣布了ARX788的I期临床试验ACE-Breast-01的结果。 45位中位经历过6次先前治疗的Her阳性乳腺癌患者，使用ARX788获得了50%~606%的客观反应率，其中1.5mg/kg剂量组的客观反应率达到了74%。   另外，在包括乳腺癌、胃癌非小细胞肺癌等多癌种的ACE-Pan tumor-01试验中，ARX788也获得了67%的客观有效率。   免疫治疗新证据 有副作用的患者，疗效更好 对于免疫治疗副作用和疗效的关系，咚咚已经多次报道，基本结论是:有副作用的患者，有效率更高。在今年的ASCO会议中，临床医生分析了三个PD-L1抗体T药联合化疗的三期临床试验，发现：有副作用产生的患者，客观缓解率是61.1%，而没有副作用的患者，有效率只有37.2%。   PD-1全面进军早期癌症 癌症患者术后使用，无病生存期大幅延长 […]

EGFR突变，是东亚地区肺癌患者最常见的致癌突变，阳性率在50%左右。EGFR突变最常见的形式是19号外显子缺失突变和20号外显子点突变L858R，这两个突变类型大约占了其中80%的份额。其他还有一些少见突变，比如S768I，G719X，L861X等——此外，还有一个非常另类的少见突变，20号外显子插入突变。 为什么说20号外显子插入突变，是EGFR突变中另类的突变呢？最重要的原因，是该突变对目前已经上市的第一代（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、第二代（阿法替尼、达克替尼）、第三代（奥希替尼、阿美替尼）EGFR靶向药，几乎都是无效的。 但是20号外显子插入突变的病人大约占了EGFR突变的10%左右，每年光中国就会新增数万患者——每年两三万、三四万EGFR 20号外显子突变的肺癌患者，都在着急等待靠谱的靶向药上市。 有需求，就会有研发，事实上，这十几年来，全球各大药企都在研发针对20号外显子的靶向药，咚咚此前也做过报道： ○ 小靶点，大希望：十大冉冉升起的新型靶向药 ○ 肺癌患者再添强力靶向药-波齐替尼，肿瘤控制率100%   2021年5月21日，全球第一款特异性针对EGFR 20号外显子插入突变的靶向药Amivantamab，在美国正式上市。这是一个靶向EGFR和MET的双特异性抗体。 这项批文是基于一个2期临床试验的数据：81名晚期EGFR 20号外显子插入突变的肺癌患者，在标准的化疗治疗失败后，入组临床试验，接受Amivantamab治疗，结果显示： 40%的患者肿瘤明显缩小，起效的患者疗效维持的中位时间是11.1个月，其中63%的患者疗效可以维持半年以上。这部分患者的中位总生存时间为22.8个月。   而历史数据，单纯接受化疗，中位总生存时间只有13.1个月。 主要的副作用是：皮疹、甲沟炎、恶心、乏力、下肢和颜面水肿、便秘等；当然这些不良反应绝大多数都是轻微容易处理的，值得警惕和重视的不良反应是间质性肺炎，发生率不高，但是潜在致命。 除了用于治疗EGFR 20外显子插入突变的晚期肺癌，Amivantamab联合lazertinib，还可以用于三代靶向药奥希替尼治疗耐药的患者。 45名奥希替尼治疗耐药，尚未接受化疗的患者，接受Amivantamab联合lazertinib治疗，结果显示：36%的患者肿瘤明显缩小，其中包括1名患者肿瘤完全消失；那些分子标准物阳性的患者，中位无疾病进展生存时间为6.7个月。 上述联合治疗，除了用于治疗奥希替尼耐药的病人，目前还野心勃勃地希望挑战奥希替尼的一线治疗地位，目前直接头对头对比“Amivantamab联合lazertinib”和奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变的肺癌的国际多中心3期临床试验，正在世界各地如火如荼地招募受试者，符合条件的受试者入组后，所有治疗是免费的。 两款重磅治疗方案，头对头比较，神仙打架，机会非常难得，目前国内诸多顶尖三甲肿瘤医院都还有少量宝贵的名额。   除了Amivantamab，事实上还有众多其他特异性靶向药正在研发。这一次在美国临床肿瘤学大会上更新数据的靶向药就有： ● TAS6417：37名患者入组接受治疗，25名疗效可评价的患者，客观有效率为40%，56%的患者疾病稳定； ● 波齐替尼：284名患者接受治疗，其中36名患者合并可测量的脑转移，脑部的客观有效率为22.2%，疾病控制率为88.9%； ● 阿法替尼联合西妥昔单抗：18名患者入组，47%的患者客观有效，59%的患者疗效控制超过18周； ● DZD9008：59名患者入组，有效率为48.4%，疾病控制率90.3%； ● TAK-788：114名晚期EGFR 20外显子插入突变的肺癌患者，接受TAK-788治疗，客观有效率为28%（包括1名患者肿瘤完全缓解），疾病控制率78%，疗效维持的中位时间为17.5个月。 近年来，随着生物医药产业的不断升级，一些高频的“大突变”已经拥有众多上市的靶向药，而一些低频的“小突变”甚至是一些“罕见突变”，越来越受到重视。 EGFR 20外显子插入突变，就已经有十几个新药进入临床试验，摩肩擦踵，争先恐后，想要进一步提高疗效、降低副作用。这样一派欣欣向荣的景象，最终的受益者是患者。至少，这不第一个特异性的靶向药，已经正式上市了，彻底告别了该突变没有可用靶向药的旧时代。 参考文献： [1]. http://www.sogou.com/link?url=hedJjaC291NmOhtZOiXnEEB3fRDTSRg139eA_XO9ROQBkdZ6uyff1qMGxREWc1X5zCBYnpru03VITDsQWBEVXymfzNowFVY4rnns_61NQAsN5KIOGCJSqVnQsCB3vpKfFPPSCnbiG55saMwJXVHZOqTTmHhZqfLIreaVHN88tHY.&query=exon+20+EGFR+FDA+approve [2]. 2021ASCO#9006#、#9014#  

【人类掌握“返老还童”秘诀，成功逆转小鼠青光眼及年龄相关的视力下降】   从古至今，延缓或者阻止衰老一直都是人类孜孜以求的梦想。   12月2日，在最新一期的顶级学术期刊《Nature》封面论文中，哈佛医学院的科学家们利用基因疗法异位表达Oct4、Sox2和Klf4这3个基因，诱导神经节细胞重编程，成功触发小鼠眼中的成熟神经细胞恢复了年轻的表观遗传信息，并利用这种方法逆转了青光眼和老年小鼠与年龄相关的视力下降。   简单来说，就是科学家们通过基因疗法成功逆转了小鼠因年龄增大导致的视力下降问题，这是我们首次实现“返老还童”的相关试验。   Nature封面图：一个用时钟形式表现的眼睛 【四价HPV疫苗中国接种年龄扩大至9~45岁女性】   11月23日，默沙东研发（中国）有限公司在其官网宣布，其研发的四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）应用于9~19岁女性适应证已获得中国国家药品监督管理局上市批准。这意味着该疫苗已拓宽至9~45岁适龄女性的接种，仍采用三剂免疫接种程序。   四价HPV疫苗适用于预防因高危HPV16/18型所致的宫颈癌、2级和3级宫颈上皮内瘤样病变（CIN2/3）和宫颈原位腺癌（AIS），以及1级宫颈上皮内瘤样病变（CIN1）。   12月5日，默沙东表示，尽管其四价宫颈癌疫苗已获得中国国家药品监督管理局上市批准，但距离真正面向市场开展人群预约接种的时间还要一段时间，具体需依照各地疾控部门公示信息。 【国际癌症研究机构发布：口腔癌的“罪魁祸首”槟榔的致癌成分为槟榔碱】   根据世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）评估，由于提神、上瘾，全球有10%-20%人口咀嚼槟榔，主要集中在东南亚和南亚地区，其中包括中国的湖南、云南、海南和中国台湾地区。   近期，IARC在《柳叶刀-肿瘤学》发表了对槟榔主要活性成分——槟榔碱（arecoline）致癌性的主要评估结论。基于有力的机制研究证据，槟榔碱被定为2B类致癌物——可能对人类致癌（动物试验证据或对人类致癌证据有限）。   IARC指出，尽管此前槟榔已被IARC归类为1类致癌物（确定会对人体致癌），但一直未确认其中确切的致癌成分。这是IARC工作组首次对槟榔碱进行评估，非常重要，促进了人们对于槟榔如何致癌的认识。 【2020年医保谈判正在进行中，传言PD-1进入医保后或降至2万/年】 2020年医保谈判即将开启，有消息称，今年大概率会有新的PD-1抑制剂纳入医保范围，进入医保后的价格或将降至2万/年。详见链接：医保谈判即将开启! PD-1将进入“医保时代”, 传言或降至2万/年 【两款抗癌新药又有新消息，涉及PARP抑制剂及EGFR20突变新药】   12月3日，氟唑帕利的上市申请进入行政审批阶段，预计将在近日获批，该药是国内企业自主研发的PARP抑制剂，用于治疗既往经过二线及以上化疗的伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突变的复发性卵巢癌患者。 国家药品监督局公示图   12月3日，强生旗下杨森公司宣布已经向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了amivantamab（JNJ-372，EGFR/c-Met双抗）的上市申请，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变（ins）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。针对该适应证，amivantamab在今年3月获得了FDA授予的突破性疗法资格。 消息发布截图