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免疫强势治疗奥希耐药,肺癌转移、进展均可获益!

|2022年07月22日| 浏览:1421

肺癌是全球恶性肿瘤相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占原发性肺肿瘤的 85%。酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的开发已经发展到第三代 EGFR-TKI 奥希替尼! 然而,对 EGFR-TKI 的耐药性是患者与医生都不得不经历的痛苦过程,据悉约 30% 的EGFR T790M 阳性 NSCLC 患者在接受奥希替尼治疗后会获得三级EGFR C797S 突变 。

免疫检查点抑制剂 (ICI) 在各种恶性肿瘤中显示出了有希望的疗效和可控的安全性。但是ICI 在EGFR C797S的 NSCLC 患者中的疗效尚未得到证实。在此,找药为您报告两例EGFR突变 NSCLC 患者,其携带三级EGFR突变 C797S,皆受益于程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抑制剂联合铂类双药化疗。

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肝、肾、脑转,仍获益超 5 个月!

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一名没有吸烟史的 28 岁女性于 2015 年 10 月 18 日出现 2 周的头痛、心力衰竭和恶心。胸部计算机断层扫描 (CT) 显示右上肺有一个肿块 (3.1 cm × 3.1 cm),并且纵隔淋巴结肿大(3.1 cm × 3.0 cm)。放射 CT (ECT) 显示左侧第3肋骨和骶骨有高代谢活动,超声显示双侧颈部淋巴结肿大(1.0 cm × 0.9 cm 和 2.5 cm × 1.7 cm)。此外,脑磁共振成像 (MRI) 显示大脑中有几个肿块(最大肿块:3.0 cm × 2.1 cm)。此外,特异性肿瘤标志物癌胚抗原 (CEA) 为 58.06 ng/mL(图 1A)。原发性肺病灶的经支气管活检显示肺腺癌 (LUAD)。

该患者于 2015 年 10 月被诊断为 IV 期右 LUAD,东部肿瘤协作组表现状态 (ECOG PS) 为 2。

肺活检的实时聚合酶链反应 (RT-PCR) 显示EGFR 19del (p.E746_A750del)(图 1A)。

患者于 2015 年 11 月接受了一线埃克替尼加全脑放疗(WBRT)。埃克替尼治疗 9 个月后,观察到原发性右肺病变局部进展。由于疾病进展 (PD),继发性埃克替尼和 CT 引导下的放射性碘 125 (125I) 种子植入,随后实施至 2017 年 3 月,原发性肺病灶扩大,肝脏和肾上腺出现新转移(图 1B)。患者受益于埃克替尼治疗,实现了 17 个月的无进展生存期 (PFS)。基于血浆的下一代测序(NGS)表明存在新的改变,EGFR T790M,等位基因频率 (AF) 为 17.14%(图 1A)。

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2017年4月给予二线奥希替尼,治疗1个月后出现部分缓解(PR),原发性肺和肾上腺病变减少(图1B)。然而,她在奥希替尼治疗 18 个月后出现 PD,原发性肺和转移性脑病灶扩大(图 1B)。同时,基于血浆的 NGS 显示出新的改变cis- EGFR C797S,AF 为 0.61%,血液肿瘤突变负荷 (TMB) 为 5.91 个突变/Mb(图 1A)。具有 0.94% AF 和EGFR的EGFR T790M还检测到 AF 为 2.86% 的 19del。患者及家属拒绝化疗,给予安罗替尼三线治疗,PFS 10个月。

2019年3月,患者接受了PD-1抑制剂(sintilimab)联合铂类双药化疗。治疗反应被评估为PR。在最后一次随访中,从这种四线治疗中获益超过 5 个月。没有导致停药的治疗相关不良事件。

奥希二线治疗仍进展,

联合疗法PFS获益4个月

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一名 66 岁男性,无吸烟史,表现为胸闷、咯血和背痛。CT 扫描显示右下肺有肿块,并转移至双肺、肝脏、肾上腺、纵隔淋巴结和骨骼。肺部病变活检显示为中度分化腺癌。

他于 2017 年 4 月被诊断为 IV 期右 LUAD,ECOG PS 为 3。RT-PCR、免疫组织化学 (IHC) 染色和肺活检荧光原位杂交 (FISH) 显示EGFR 19del 没有间变性淋巴瘤激酶 ( ALK ) 融合和肝细胞生长因子受体基因(MET)扩增(图2A)。

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患者于 2017 年 4 月接受埃克替尼作为一线治疗。对埃克替尼的最佳反应为 PR。埃克替尼治疗 15 个月后,他出现 PD,原发性肺肿瘤增大,CEA 水平高达 335.6 ng/mL(图 2A、2B)。进行了基于血浆的 NGS,结果显示EGFR T790M 的 AF 为 10.8%,EGFR 19del 的 AF 为 43.9%(图 2A)。该患者随后接受了奥希替尼作为二线治疗。在奥希替尼治疗 10 天后,他的 ECOG PS 降至 1,治疗评估为 PR。

他在 2019 年 9 月接受奥希替尼治疗 14 个月后出现 PD(图 2B)。显示 TMB 水平为 5.6 个突变/Mb 的微卫星稳定性 (MSS) 肿瘤。EGFR 19del的存在, AF 为 49.81%。此外,PD-L1 表达为肿瘤阴性 (0%)(图2A )。

该患者于2019年10月接受了PD-1抑制剂(camrelizumab)联合铂类双药化疗作为三线治疗并获得了益处,截至2020年6月,PFS为8个月(图2B)。随后接受camrelizumab联合贝伐单抗和多西他赛作为四线治疗,PD-L1抑制剂durvalumab联合安罗替尼五线治疗后实现了4个月的PFS。

讨论

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EGFR C797S 是最常见的三级EGFR突变,发生在外显子 20 中,占对二线三代 EGFR-TKI 奥希替尼产生耐药性的病例的 10-26%(通过减弱半胱氨酸残基之间的共价结合EGFR和奥希替尼的第797位)。EGFR C797S的出现促进了第四代EGFR抑制剂的发展。目前,针对C797S的几个第四代EGFR-TKI正在开发中。然而,目前尚未批准完全有效的药物用于治疗携带 C797S 的 NSCLC 患者,因此目前对获得EGFR C797S 的 NSCLC 患者没有标准的护理。

迫切需要为携带EGFR C797S 的患者开发有效的治疗方案。以往的病例报告显示,获得EGFR T790M- cis – C797S的 NSCLC 患者可受益于多种治疗策略,包括奥希替尼联合安罗替尼、奥希替尼联合贝伐单抗和布加替尼,以及西妥昔单抗联合布加替尼。此外,之前的报道还表明,T790M- trans -C797S 患者可能对第一代联合第三代 EGFR-TKI 有反应 。

针对 PD-1/PD-L1 的 ICI 已成为晚期恶性肿瘤管理的支柱,美国国家综合癌症指南推荐免疫治疗、放疗、持续奥希替尼、抗血管生成治疗和化疗作为奥希替尼治疗后疾病进展的 NSCLC 患者的治疗选择。然而,携带 T790M – cis -C797S 的患者是否可以从 ICI 晚期治疗中获益仍不清楚。

在本研究中,两例顺式携带EGFR 19del/T790M/C797S的 NSCLC 患者对 PD-1 抑制剂产生了持久反应。TMB 较低的病例 1 受益于 PD-1 抑制剂(sintilimab)联合化疗的四线治疗,持续时间超过 5 个月。此外,PD-L1 表达阴性的病例 2 以 PD-1 抑制剂(camrelizumab)联合化疗作为三/四线治疗取得了持久反应,持续了 12 个月。

但本研究仅涉及两名患者,以初步探讨 ICI 在获得EGFR T790M- cis – C797S的 NSCLC 患者中的疗效。我们不能匆忙得出结论,携带EGFR T790M-顺式-C797S 的 NSCLC 患者可以从 ICI 作为晚期治疗中获益。因此,需要更多的证据/临床试验来评估PD-1抑制剂治疗携带EGFR T790M- cis – C797S的NSCLC患者的疗效和安全性。

我们的研究表明,对于携带EGFR T790M- cis – C797S的 NSCLC 患者,ICIs 可能是一种有效的治疗选择。有必要进行一项大型、前瞻性、多癌症研究,以调查EGFR C797S的 NSCLC 患者是否可以从 ICI 中受益。

参考资料:

DOI:10.21037/atm-22-2436

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