随着肺癌诊疗步入靶向时代，在非小细胞肺癌（NSCLC）疾病进程中发挥关键作用的多个基因已有靶向药物可用，对于表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）等驱动基因阳性的晚期NSCLC患者，多数靶向药物治疗均能有效延长患者的生存期（OS），并改善患者生活质量，但靶向药物无法惠及驱动基因阴性的患者[1]。
过去几十年，驱动基因阴性的晚期NSCLC患者只能采用传统的放化疗进行治疗。近年来，随着免疫药物的应用，越来越多的PD-L1表达的这部分患者从免疫治疗中获益，这也使这部分患者的治疗手段逐渐多样化。针对驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，目前是根据病人的PD-L1的表达，来进行免疫单药或者免疫联合治疗的选择。
近日，美国临床肿瘤学会（ASCO）更新了关于IV期NSCLC系统治疗的临床实践指南，本次更新主要指向的临床问题为驱动基因阴性的IV期NSCLC患者的一、二、三线疗法的有效性，其中尤为强调针对不同PD-L1表达情况的鳞癌（SCC）患者或非SCC患者的一线疗法[2]。
图1 指南发表截图
肺鳞癌、肺腺癌，PD-L1表达水平不同，一线疗法方案不同！
1
PD-L1高表达的非SCC患者
▌ 更新要点：
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新增推荐1.5、1.6
对于PD-L1高表达（TPS≥50%）、PS 0-1的非SCC患者，临床医生可提供单药阿替利珠单抗、西米普利单抗的治疗（推荐强度：高）。
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新增推荐1.7
对于PD-L1高表达（TPS≥50%）、PS 0-1的非SCC患者，临床医生可提供单用纳武利尤单抗和伊匹木单抗，或纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合2个周期的含铂化疗（推荐强度：低）。
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删除原先的推荐1.5
不再推荐其他检查点抑制剂的单用及联合化疗的应用。
▌ 相关研究：
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IMpower110试验中，相较于化疗组，PDL1高表达的患者接受阿替利珠单抗治疗后OS显著延长（20.2个月vs13.1个月）[3]。
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EMPOWER-Lung 1Ⅲ期试验中，比较了PD-L1 TPS≥50%、有吸烟史且驱动基因阴性的晚期NSCLC患者使用西米普利单抗与化疗的疗效。该研究最新数据显示，接受西米普利单抗治疗的患者有明显的OS和PFS优势[4]。
2
PD-L1低表达或阴性的非SCC患者
▌ 更新要点：
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新增推荐2.7
对于PD-L1低表达（TPS 1%-49%）或阴性（TPS 0%）、PS 0-1的非SCC患者，临床医生可提供单用纳武利尤单抗和伊匹木单抗，或纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合2个周期的含铂化疗（推荐强度：低）。
▌ 相关研究：
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基于CheckMate 227和CheckMate 9LA试验的结果，相比单纯化疗，纳武利尤单抗+伊匹木单抗（17.2个月vs12.2个月）和纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗（16.8个月vs9.8个月）均可明显延长PD-L1表达阴性患者的OS[5,6]。
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CheckMate 9LA试验中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗方案可用于PD-L1低表达患者，但该方案三种药物的组合复杂、风险高、疗效不确定，因此推荐强度为低。
3
PD-L1高表达的SCC患者
▌ 更新要点：
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新增推荐3.3、3.4
对于PD-L1高表达（TPS≥50%）、PS 0-1的SCC患者，临床医生可提供单药阿替利珠单抗、西米普利单抗的治疗（推荐强度：高）。
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新增推荐3.5
对于PD-L1高表达（TPS≥50%）、PS 0-1的SCC患者，临床医生可提供单用纳武利尤单抗和伊匹木单抗，或纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合2个周期的含铂化疗（推荐强度：低）。
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删除原先的推荐3.3
不再推荐其他检查点抑制剂的单用及联合化疗的应用。
4
PD-L1低表达或阴性的SCC患者
▌ 更新要点：
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新增推荐4.5
对于PD-L1低表达（TPS 1%-49%）或阴性（TPS 0%）、PS 0-1的SCC患者，临床医生可提供单用纳武利尤单抗和伊匹木单抗，或纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合2个周期的含铂化疗（推荐强度：低）。
KEYΝΟTE-024，IMpower110和EMPOWER-Lung 1试验的数据表明，PD-L1高表达（TPS＞50%）的NSCLC患者可从抗PD-1或抗PD-L1抗体单药治疗获益。
化疗联合免疫治疗组的ORR比抗PD-1/PD-L1抗体单药治疗组更高。化疗联合免疫治疗虽然不能保证快速减少肿瘤细胞，但相比较于免疫单药治疗，联合治疗可减缓患者早期OS的下降。
综上所述，指南推荐的一线治疗方案中，对于PD-L1高表达的SCC、非SCC患者，除包含既往已有的单用或联合化疗的PD-L1抑制剂帕博利珠单抗（K药）外，还将单用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（T药）、西米普利单抗的治疗方案作为了强烈推荐。
▌ 更新要点：
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新增推荐5.1
对于一线治疗接受过ICI和化疗的非SCC患者，临床医生在二线治疗中可提供紫杉醇联合贝伐珠单抗的治疗（推荐强度：低）。
▌ 更新要点：
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新增推荐6.1
对于大多数接受过化疗联合或不联合贝伐珠单抗和ICI治疗的非SCC患者（以任一顺序），临床医生在三线治疗中可提供单药培美曲塞或多西他赛或紫杉醇联合贝伐珠单抗的选择（推荐强度：低）。
对于大多数驱动基因阴性IV期NSCLC患者，一线治疗（铂类双药化疗和免疫治疗组合）进展时或复发后的治疗选择通常包括单药化疗及使用不同的药物。多西他赛（所有组织学类型）、培美曲塞（非SCC的NSCLC）和每周一次的紫杉醇联合贝伐单抗（非SCC的NSCLC）都可成为二、三线疗法的选择。
综上所述，指南推荐的二、三线治疗方案中，对于初始治疗不是化疗联合免疫治疗的患者，应接受未早期给予的治疗，即铂类双药化疗（如果初始治疗为单药治疗联合ICI）和免疫治疗（如果初始治疗是铂类双药化疗）。
图2 驱动基因阴性IV期非小细胞肺癌的分类治疗及强度推荐
本文仅供医学药学专业人士阅读
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