022 v5 NCCN肺癌指南：新辅助免疫治疗又添新选择！

2022年9月26日，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布第5版非小细胞肺癌临床实践指南，这也是9月份以来NCCN对该指南做出的第2次更新。

本次指南更新主要是基于新的证据，对新辅助系统性治疗的方案进行了更新，以下是对本次指南更新部分的解读。

肺癌作为全球发病率和死亡率稳居前三的恶性肿瘤，一直以来备受关注，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比约80%。在非转移性可切除的NSCLC患者中，手术为其首选的治疗方案，但30%~55%接受手术的患者仍存在复发或远处转移风险[1]。

本次指南对新辅助治疗的方案做出补充更新，主要围绕新辅助免疫治疗展开，即在2022年第4版指南“新辅助化疗纳武利尤单抗+含铂双药化疗“方案的基础上，增加了适用于所有组织学类型的“顺铂+紫杉醇”方案，并补充了因各种原因无法应用顺铂化疗的方案。

纳武利尤单抗360mg+含铂双药化疗，每3周为1个疗程，共3个疗程。

1、含铂双药化疗方案包括：

2、有合并症的患者或无法耐受顺铂治疗的患者的化疗方案：

此次指南中关于纳武利尤单抗的更新，主要基于一项CheckMate-816的III期临床试验，该研究表明，对于可切除的NSCLC患者，在化疗基础上联合纳武利尤单抗可显著延长无事件生存期（EFS），提高病理学完全缓解率（pCR）。此外，在新辅助化疗中加入纳武利尤单抗并不会增加不良事件的发生率，也不会妨碍手术的进行。

▌试验设计：

 

• 研究纳入可切除的IB期（≥4cm）至IIIA期，ECOG PS评分为0或1（5分制，得分越高证明残疾程度越高），并且既往未接受过抗癌治疗的NSCLC成年患者（治疗前评估患者肿瘤组织PD-L1的表达水平，排除已知ALK重排或EGFR突变者）。
• 手术前共计505例患者接受了随机化疗，其中包括纳武利尤单抗（360mg）联合铂类双药化疗组179例和单独铂类双药化疗组179例，每3周1个疗程，共计3个疗程。
• 主要结局指标为经盲法评价的EFS及pCR率；次要结局指标为主要病理缓解率（MPR）、死亡或远处转移的时间及总生存期（OS）。

 

▌研究结果：

在至少21个月的随访中，纳武利尤单抗+含铂双药化疗组的中位EFS为31.6个月（95%CI 30.2-NR），含铂双药化疗组为20.8个月（95%CI 14.0-26.7）（HR 0.63；97.38%CI 0.43-0.91；P=0.005）。随访时间为1年时，纳武利尤单抗+化疗的患者EFS率为76.1%，而单用化疗的患者为63.4%，随访时间为2年时，两组的EFS率分别为63.8%和45.3%（见图1A）。

【图1A】

在大多数关键亚组中，纳武利尤单抗+含铂双药化疗的EFS更高（见图1B）。

【图1B】

在主要分析人群的所有患者中，无论是否行手术切除，使用纳武利尤单抗+含铂双药化疗的pCR率为24.0%（95%CI 18.0-31.0），而单独含铂双药化疗组为2.2%（95%CI 0.6-5.6）（OR 13.94；99%CI 3.49-55.75；P＜0.001）（见图2A）。

【图2A】

在所有关键亚组中，如基线时的疾病分期、肿瘤PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型的三个亚组中，都提示化疗时联合纳武利尤单抗可以提高pCR率（见图2B）。

【图2B】

无论是纳武利尤单抗+含铂双药化疗组还是单独含铂双药化疗组，都未达到中位OS（HR 0.57；99.67CI 0.30-1.07；P=0.008）（见图3）。

【图3】

▌安全性和手术并发症：

在纳武利尤单抗+含铂双药化疗组和单独含铂双药化疗组中，3或4级治疗相关的不良事件发生率分别为33.5%和36.9%，在接受纳武利尤单抗+含铂双药化疗组的患者中，有11.4%的患者发生了3或4级手术相关的不良事件，这一比例在仅接受含铂双药化疗组的患者中为14.8%。

纳武利尤单抗+含铂双药化疗组中有2名患者报告了5级手术相关的不良事件（肺栓塞和主动脉破裂各一名），研究者认为这与试验药物无关（见图4）。

【图4】

 

基于该研究，第5版指南在多个脚注中进行了修订，删除了4版指南中“如果在术前使用免疫检查点抑制剂，则在辅助治疗中不应再使用“这一限制，扩宽了纳武利尤单抗的使用场景。

NSCL-3 Footnote：在手术评估后，可能接受辅助化疗的患者可选择诱导性系统治疗。

【NSCL-3脚注部分修改截图】

NSCL-E 1 of 2 Footnote：纳武利尤单抗联合含铂类双药化疗可用于新辅助治疗中的可切除（肿瘤≥4厘米或结节阳性）NSCLC患者。

【NSCL-E 1 of 2脚注部分修改截图】

▌指南NSCL-36的更新对之前的说法进行了修订完善：

NSCL-36 Footnote d修改：使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的禁忌症可能包括活动性或先前记录的自身免疫性疾病和/或目前使用的免疫抑制剂；一些致癌驱动因素（即EGFR第19号外显子缺失或L858R，ALK重排）已被证明与PD-1/PD-L1抑制剂的获益较少有关。

【NSCL36脚注部分修改截图】

综上，此次指南的更新标志着免疫检查点抑制剂的研究取得了新的进展，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗的方案很可能成为早期可切除NSCLC新辅助治疗的新标准，为降低术后患者的复发和转移风险点燃新的希望。