肺癌的非小细胞肺腺癌是一个拥有许多靶向治疗机会的亚型，尤其是对于EGFR基因突变的肺腺癌患者来说，我国有50%的病例存在这一敏感基因突变。针对这种类型的肺癌，存在许多可供选择的靶向药物，例如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼等第一代靶向药物，以及阿法替尼和达克替尼等第二代靶向药物，还有奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼等第三代靶向药物。
对于接受靶向药物治疗的肺癌患者来说，一个让人头疼的问题是耐药性的出现。无论在使用靶向药物期间有多么舒适，我们总是担心肿瘤会产生耐药性，而且我们也知道耐药性不可避免，只是时间早晚的问题。因此，我们都期待第四代和第五代药物的问世，但并不是所有患有靶向药物耐药性的患者都有机会使用这些药物。此外，这些药物的获批时间还需要相当长的时间。因此，如何充分利用现有的武器，最大限度地延长靶向药物的耐药时间，成为一个非常重要的问题。今天我想与大家分享一项独特的研究，针对EGFR基因敏感突变的肺癌患者，我们将第二代和第三代靶向药物交替使用，这样做会有什么好处呢？
EGFR靶向药物耐药问题的概述
第一代和第二代靶向药物的主要耐药问题是由EGFR基因中的T790M突变引起的，该突变的发生率相对较高，会降低上述靶向药物的治疗效果。为了解决这个问题，第三代靶向药物问世。奥希替尼是第三代靶向药物，它能够与EGFR激酶的ATP结合位点形成共价结合，具有强大的抑制作用。与此同时，它对野生型EGFR的抑制作用相对较低，从而降低了其毒性。研究结果显示，在携带T790M突变的非小细胞肺癌患者中，奥希替尼的缓解率约为70%。对于之前未接受治疗的晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者来说，与第一代靶向药物相比，奥希替尼还展示出更好的无进展生存期。
然而，尽管奥希替尼在T790M阳性肿瘤中有效，但在持续使用后，最终还是可能产生耐药性。耐药后的肿瘤可能发生多种基因组变化，如C797S继发突变等，这些突变阻碍了奥希替尼与EGFR激酶的结合。除了EGFR的二次突变外，EGFR靶向药物的疗效还可能受到其他HER家族受体的限制，这些受体可能通过基因组扩增或依赖性配体激活的方式发挥作用。
在所有的EGFR靶向药物中，第二代靶向药物阿法替尼在临床前显示出可以抑制广泛的HER家族受体，并且在EGFR及其他HER家族受体被激活的癌症中显示出抗癌作用。正是基于这些早期的问题和结果，研究者进行了一项临床试验，探索奥希替尼和低剂量阿法替尼（交替给药）的联合治疗方案，用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。这样做的目的是避免出现EGFR及其他基因的扩增等多样化的耐药突变。
奇葩的轮替给药，患者后续耐药突变变得简单了
这项研究包括了46名晚期非小细胞肺癌患者，他们携带了EGFR基因的某些突变，之前没有接受过系统治疗。这些患者进行了奥希替尼和阿法替尼的交替治疗，每8周给药一次。
奥希替尼和阿法替尼交替用药的治疗逻辑
治疗逻辑是患者在第一个周期接受奥希替尼（80毫克/天，持续8周），然后在第二个周期接受阿法替尼（20毫克/天，持续8周）。然后重复相同的治疗周期，直到疾病进展、不可接受的毒性或病人主动退出。
研究结果显示，在46位参与者中，平均无进展生存期为20.2个月（比奥希替尼的单药治疗效果更好），总体治疗反应率为69.6%。在耐药血浆样本中，MET基因拷贝数增加的有3份样本，出现BRAF突变的有1份样本，但没有发现EGFR的二次突变。
阿法替尼和奥希替尼交替治疗的生存期
尽管入组患者数量有限，这种交替治疗可能有助于防止导致耐药性的EGFR二次突变的出现，例如EGFR基因扩增。然而，为了更好地确定治疗的意义，还需要进一步深入研究。
启示和讨论
这项研究给我们带来一些启示，如果后续耐药性出现的是BRAF基因突变或MET基因突变，而不是令人无法治疗的EGFR基因二次突变，我们仍然可以使用组合靶向药物来治疗，并使患者受益。相比于期待遥远的第四代和第五代靶向药物，这种方法更可行。
这个治疗方案非常简单，阿法替尼和奥希替尼都已在国内获批上市，并纳入了医保，药物很容易获得。20毫克剂量的阿法替尼还可以减少一些严重的副作用，这无疑是患者们非常期望的治疗结果。
参考文献： Kimio Yonesaka , et al., Alternating therapy with osimertinib and afatinib blockades EGFR secondary mutation in EGFR-mutant lung cancer: A single-arm phase 2 trial, Clinical Lung Cancer (2023).
本文仅供医学药学专业人士阅读
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