我国每年有400多万人新确诊为肿瘤，这背后也意味着400多万个家庭。在面对癌症的时候患者经常会想到一个问题，那就是：“为什么是我患这个疾病？”，有一些癌症病人比较年轻，他们的生活才刚刚开始，面对这个疾病的时候心理压力也会更大。“生活才刚刚开始，怎么就开始要逐渐谢幕呢？” 图片来源：Pexels 得益于医学技术的进步，很多癌症的治疗方式越来越多，甚至有一些晚期癌症患者的生存期能达到10年。但是我们也不得不去面对一个现实，那就是大部分癌症患者可能生存期只有几年。今天的问题我们不探讨癌症治疗的技术，我们为大家分享一篇刊登在《Journal of Clinical Oncology》的小短文，这个小短文的题目就是：“为什么是我？” 一、这个60岁的男人孤独地走了 这篇文章的作者概述了一个肿瘤科医生害怕的问题，那就是医生不知道如何回答患者问到：“为什么是我？”。如果回答说只是运气不好，这可能并不能给病人一些鼓励，而且显得没有同情心。他讲述了自己照顾的一个病人。 这是一个肥胖的60多岁的男人，他走进医生办公室的时候痛苦不堪，在肺癌彻底手术和放疗的10个月后，癌症复发了，而且伴随有右胸壁疼痛，在等待完整的活检结果的同时，医生对病变部位进行了检查。并开始给患者使用非类固醇镇痛药度洛西汀来治疗神经性疼痛。 三周内，这个病人的疼痛明显减轻，但是他的痛苦没有改变。他离婚多年独自生活，在高科技行业工作，与两个成年子女失去了联系。他的父母中年移居国外，他是家里的独子，可能是因为他的病父母也陷入困境，家庭气氛可以用闷闷不乐来形容。一家人很少在一起做事，很多时候都很沉默。 图片来源：Pexels 他回忆起他的父母，尤其是他的父亲。他们在情感上很疏远，只参与自己的生活。在成长过程中，他很长时间都是独自一个人。大学的时候他学习了工程学并与他的第一个女友结婚。然而婚姻破裂了，用他的话说：“我不知道如何与别人生活在一起。”在闷闷不乐的家庭生活中，他没有获得建立家庭的技能，也没有形成连贯的世界观。所以尽管药物让身体的疼痛得到了很好的缓解，但是他的抑郁感和士气低落的孤独感仍然存在。他的内心是一股又一股沸腾的愤怒，他不断地问：“为什么是我？” 这个临床医生一开始以为他指的是癌症，但是他的意思似乎不只是如此。这个医生咨询了他的导师，这个导师告诉医生他也经常回答这个问题，他的回答是：“为什么不是你呢？”哦，是的，你没看错。医生的导师是这么回答病人的。所以这个医生也这么回答了上面的那个60多岁的癌症病人。这个病人在接受到这个医生回答的时候很困惑，但这促使他反思。随着时间的推移，他的思维从“为什么是我”的闭环转变为“生活对我有什么要求？”在更远的地方，他反思了自己的童年、失败的婚姻以及与孩子们的疏远，为什么这些事情发生在我身上？他摆脱了一些郁闷的心情，开始拼凑自己的人生轨迹，在一个他似乎想通的时刻，他说出来：“确实，为什么不是我……，是什么让我如此特别，以至于我不应该患有这种疾病？” 遗憾的是这个60岁的老人没有童话般的结局，他孤独地死去。以至于我现在敲打键盘写这篇文章的时候，还能感受到那个时候他的无奈、孤独。 二、为什么是我？ 当癌症病人提出“为什么是我？”这类难题的时候，不管是医生、家属和朋友都是很难回答的。心理学敏锐的分析是病人此刻想知道什么？ 回答“为什么不是你？”听起来会非常刺耳，甚至可以说是对抗性的回答。但是“为什么不是你？”是将患者的思维轨迹和焦点，从被动而且常常无效的呼喊“为什么是我？”转变为具有挑战性的反思。但是这样在咱们国家的文化里看会显得麻木不仁、缺乏同理心。 心理学大师理查德·怀特曼认为共情反应有四个特征：以他人的视角看待世界、不带批判性、理解他人感受、表达你对那个人感受的理解。 避免困难和尴尬的问题可能会带来短期的缓解，但可能为以后无法解决的焦虑埋下种子。“为什么是我？”既是一个深刻的哲学问题，又是一个天真的问题，从病人的视角来看“为什么是我？”带有对世界讨个说法的正义性，这里是假设世界的一切都是随机的，为什么偏偏我赶上这个疾病。但世界不是那么均衡和公平，财富和名誉的分配是这样，赶上疾病的运气也是这样。 一位医生兼诗人在总结时表示：“在内心寻找更好的答案”，“内心的答案”将我们的责任定位在我们自己身上，视图理解我们的生活中正在发生的事情，内心的答案暗示了一种哲学，尽管世界明显粗心、或将好运气和坏运气分配的不随机和不公平，但我们仍能理解自己的生活并赋予其意义。 图片来源：Pexels 这篇文章的很多内容，由于只有患者自己能沉下心仔细读、并理解作者的意思。也希望本文能帮助到大家。这里再次提醒大家，如果面对肿瘤患者提问：“为什么是我？”您可不要学习文章里医生的回答：“为什么不是你？”这可能会闹出事情来。您可以将这篇文章转发给他们。 我们选题这篇文章，希望能给到患者和家属一些启发，能帮大家走出心理上的那种困扰。疾病已经发生了，一直陷入“为什么是我？”这个问题，可能并不能解决问题，我们能做的只能是去积极地治疗。而过度的心理压力、抑郁等会干扰治疗的效果。 参考文献： Simon Wein, et al., “Why Me?”, a Question of Opportunity, Journal of Clinical Oncology (2023).
肺癌的非小细胞肺腺癌是一个拥有许多靶向治疗机会的亚型，尤其是对于EGFR基因突变的肺腺癌患者来说，我国有50%的病例存在这一敏感基因突变。针对这种类型的肺癌，存在许多可供选择的靶向药物，例如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼等第一代靶向药物，以及阿法替尼和达克替尼等第二代靶向药物，还有奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼等第三代靶向药物。 对于接受靶向药物治疗的肺癌患者来说，一个让人头疼的问题是耐药性的出现。无论在使用靶向药物期间有多么舒适，我们总是担心肿瘤会产生耐药性，而且我们也知道耐药性不可避免，只是时间早晚的问题。因此，我们都期待第四代和第五代药物的问世，但并不是所有患有靶向药物耐药性的患者都有机会使用这些药物。此外，这些药物的获批时间还需要相当长的时间。因此，如何充分利用现有的武器，最大限度地延长靶向药物的耐药时间，成为一个非常重要的问题。今天我想与大家分享一项独特的研究，针对EGFR基因敏感突变的肺癌患者，我们将第二代和第三代靶向药物交替使用，这样做会有什么好处呢？ EGFR靶向药物耐药问题的概述 第一代和第二代靶向药物的主要耐药问题是由EGFR基因中的T790M突变引起的，该突变的发生率相对较高，会降低上述靶向药物的治疗效果。为了解决这个问题，第三代靶向药物问世。奥希替尼是第三代靶向药物，它能够与EGFR激酶的ATP结合位点形成共价结合，具有强大的抑制作用。与此同时，它对野生型EGFR的抑制作用相对较低，从而降低了其毒性。研究结果显示，在携带T790M突变的非小细胞肺癌患者中，奥希替尼的缓解率约为70%。对于之前未接受治疗的晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者来说，与第一代靶向药物相比，奥希替尼还展示出更好的无进展生存期。 然而，尽管奥希替尼在T790M阳性肿瘤中有效，但在持续使用后，最终还是可能产生耐药性。耐药后的肿瘤可能发生多种基因组变化，如C797S继发突变等，这些突变阻碍了奥希替尼与EGFR激酶的结合。除了EGFR的二次突变外，EGFR靶向药物的疗效还可能受到其他HER家族受体的限制，这些受体可能通过基因组扩增或依赖性配体激活的方式发挥作用。 在所有的EGFR靶向药物中，第二代靶向药物阿法替尼在临床前显示出可以抑制广泛的HER家族受体，并且在EGFR及其他HER家族受体被激活的癌症中显示出抗癌作用。正是基于这些早期的问题和结果，研究者进行了一项临床试验，探索奥希替尼和低剂量阿法替尼（交替给药）的联合治疗方案，用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。这样做的目的是避免出现EGFR及其他基因的扩增等多样化的耐药突变。 奇葩的轮替给药，患者后续耐药突变变得简单了 这项研究包括了46名晚期非小细胞肺癌患者，他们携带了EGFR基因的某些突变，之前没有接受过系统治疗。这些患者进行了奥希替尼和阿法替尼的交替治疗，每8周给药一次。 奥希替尼和阿法替尼交替用药的治疗逻辑 治疗逻辑是患者在第一个周期接受奥希替尼（80毫克/天，持续8周），然后在第二个周期接受阿法替尼（20毫克/天，持续8周）。然后重复相同的治疗周期，直到疾病进展、不可接受的毒性或病人主动退出。 研究结果显示，在46位参与者中，平均无进展生存期为20.2个月（比奥希替尼的单药治疗效果更好），总体治疗反应率为69.6%。在耐药血浆样本中，MET基因拷贝数增加的有3份样本，出现BRAF突变的有1份样本，但没有发现EGFR的二次突变。 阿法替尼和奥希替尼交替治疗的生存期 尽管入组患者数量有限，这种交替治疗可能有助于防止导致耐药性的EGFR二次突变的出现，例如EGFR基因扩增。然而，为了更好地确定治疗的意义，还需要进一步深入研究。 启示和讨论 这项研究给我们带来一些启示，如果后续耐药性出现的是BRAF基因突变或MET基因突变，而不是令人无法治疗的EGFR基因二次突变，我们仍然可以使用组合靶向药物来治疗，并使患者受益。相比于期待遥远的第四代和第五代靶向药物，这种方法更可行。 这个治疗方案非常简单，阿法替尼和奥希替尼都已在国内获批上市，并纳入了医保，药物很容易获得。20毫克剂量的阿法替尼还可以减少一些严重的副作用，这无疑是患者们非常期望的治疗结果。 参考文献： Kimio Yonesaka , et al., Alternating therapy with osimertinib and afatinib blockades EGFR secondary mutation in EGFR-mutant lung cancer: A single-arm phase 2 trial, Clinical Lung Cancer (2023).
很多比较年轻的晚期肺癌患者往往有ALK融合基因突变。对这类患者而言，除了按照晚期肺癌来治疗，还有没有其他更好的治疗手段呢？ 目前已经有一些研究证实，化疗和免疫治疗可以让肿瘤降期，进而争取手术治疗的机会。但对于有ALK突变的肺癌患者来说，PD-1抑制剂的应答率很低，甚至很多时候还不如化疗。那么，有ALK突变的局部晚期肺癌患者，该如何争取手术治疗的机会？ 靶向药让肿瘤降期 有大量的证据表明，靶向药可以让肿瘤病灶缩小或完全消失。如果肿瘤的扩散仅限于胸腔，那么进行“挽救性手术”就是可行的。 此外，ALK突变阳性肺癌患者手术之后，使用靶向药进行辅助治疗，可以降低术后的复发风险。尽管这个适应症还没获得相应的批准，但初步的结论证实用靶向药是安全的。 对于不能进行手术的有ALK突变的肺癌患者，一线使用ALK二代靶向药阿来替尼，能否争取进行挽救性手术的机会呢？我们一起来看看最新的这个研究。 ALK靶向药阿来替尼的新辅助治疗 这个研究共纳入了10个ALK突变阳性的晚期肺癌患者。他们被纳入研究之后就开始服用ALK靶向药阿来替尼进行新辅助治疗，用药的剂量是每天两次，每一次600毫克。这些患者在2020年1月至2021年12月间接受了手术。 肿瘤患者的临床分期和病灶缩小情况 这些患者在手术之前平均用了212天的阿来替尼（时间范围是42天到415天），通常在手术之前一周停药，在多学科会诊之后评估手术的可行性，然后进行挽救性手术。 所有这10个患者均接受了R0切除术，手术包括肺叶切除术八例，双肺叶切除和（左）全肺切除各一例。这样的手术并不容易，主要原因是血管周围纤维化或纵膈淋巴结组织增厚。没有患者出现主要的并发症，有三个患者出现了次级并发症。 手术检查癌细胞的坏死情况 50%的患者出现了完全病理反应，手术后的组织里没有发现活的癌细胞。90%的患者出现了主要病理反应，活的肿瘤细胞不超过10%。虽然随访的时间尚短，但仅有一个患者病情复发了，原因是该患者术后没有继续使用阿来替尼进行辅助治疗。 争取手术机会 根据研究者的结论，尽管手术存在一些技术困难，但是阿来替尼治疗晚期肺癌进行挽救性手术是可行的。 这个研究纳入的患者虽然是晚期肺癌，不过确诊的时候没有脑和骨等转移灶，肿瘤只是局限在肺部胸腔内，这种情况是大家需要了解的。 希望今天的文章能为那些ALK基因突变阳性的肺癌患者带来一些启发。好好利用靶向药，实现肿瘤降期，争取挽救性手术机会！ 参考文献： Alessandro Leonetti, et al., Salvage surgery after first-line Alectinib for locally-advanced/metastatic ALK-rearranged NSCLC: pathological response and peri-operative results, Clinical Lung Cancer (2023)
3月10日，《青春有你3》选手蒋智豪选手发文，自己罹患肺癌晚期，目前正在与病魔作斗争。 他在微博上晒出了自己的“全身骨骼显像、骨盆静态显像及双足静态显像及双膝CT影像”报告，报告上显示肿瘤已经弥漫性骨转移。 蒋智豪在微博上写道： 消失的这段时间里，我没有闲着，我在努力和病魔作斗争。这个病让我最爱的妈妈在六年前离开了我…… 没想到这么快到我自己身上了。肺癌晚期这四个字是我消失的原因。 我不抽烟，但却在26岁的年纪要去和他抗争。我真的很辛苦……身体和心理上的痛苦让我想过无数次要结束我这短暂的一生。这个病让我变得很陌生，我站在镜子前甚至都认不出自己，我不敢告诉大家，我只想自己一个人躲起来。是我的家人和身边几个挚友把我从漩涡里拉了出来，让我有勇气去面对剩下的时间。让我可以好好的和大家告个别，也让我和曾经的自己说再见，我还是会努力生活，希望可以多陪伴家人和朋友一些时间！好了以前的故事就讲到这了，我走啦…… 最后希望大家都健健康康，愿天下无癌！ –01– 肺癌会遗传吗？ 肺癌具有遗传基因易感性，也就是指罹患肺癌的可能性比一般人高，并不是家族中有肿瘤患者就代表其他人都一定会患肿瘤疾病。 如果家族中有近亲属患过肺癌，这在一定程度上会增加您的肺癌患病风险。尤其是对于年轻的（小于50岁）、不吸烟的女性人群，这种遗传易感性表现的更为显著。 多项研究表明：有家族史的患者相比一般人群，患肺癌风险仅高7.2%。 当一个家族的长辈是易患肿瘤的遗传因素，其后代有一定概率遗传此类基因，从而导致其罹患癌症的风险增加。因此便有可能出现一个家族中出现多个肿瘤患者的情况，同时一些环境因素和个人生活习惯都会影响肿瘤的发展。 –02– EGFR T790M胚系突变与家族遗传性肺癌 2020年5月，《Oncologist》发表了一篇EGFR T790M胚系突变肺癌家族史的案例报告：在该家族中，10名携带EGFR T790M胚系突变，其中有5名（50%）被诊断为肺癌，表明EGFR T790M胚系突变与家族遗传性肺癌有关，并在后续的治疗中，可从奥希替尼靶向治疗中获益。 该患者是一名27岁男性，吸烟10年以上（7.5包年），既往无明显病史。 2017年2月，他出现左胸痛，CT显示左上叶有肿块，心包积液少，右下叶有结节。 2017年5月，他接受了左上叶切除，淋巴结清扫和部分心包切除术，术后病理诊断为肺腺鳞癌（ASC）。 2017年6月，CT发现纵隔淋巴结肿大及心包增厚，提示转移。 ▲ 腺鳞癌的病理图像 在征得患者同意后，将手术获得的组织样本进行了 YuanSu 450（NGS大panel）肿瘤相关基因检测 。通过比较患者的肿瘤DNA样本和匹配的全血胚系参考样本来鉴定胚系突变。检测结果发现，该肿瘤具有两个激活突变，EGFR T790M胚系突变（频率为50.7％，杂合）和 L858R体系突变（频率为1.3％），其他突变未检测到。【PS.如果用血液ctDNA检测，在具有T790M胚系突变的患者中，cfDNA中的T790M等位基因频率（AF）约为50％，高于EGFR体系驱动基因突变。】 由于患者中发现了T790M胚系突变，随后便从患者的亲属中采集唾液样本进行 sanger测序（一代测序，金标准）验证；结果发现，其一级亲属和二级亲属中分别有60%（3/5）和 67%（6/9）是T790M胚系突变携带者，并且其中 67%（2/3）和 33%（2/6）已被诊断为肺癌，表明EGFR T790M胚系突变与家族遗传性肺癌相关。 ▲ 病人家系谱：该系谱显示了癌症的家族史、基因分型结果和T790M胚系突变携带者的状态。报告了诊断时的年龄(dx)，死亡年龄和突变状态。正方形表示男性，圆形表示女性。黑色指的是罹患癌症的人，灰色指的是携带有EGFR T790M胚系突变但尚未患肿瘤的人。（W:EGFR T790M胚系野生型；M:EGFR T790M胚系突变型） 另外，根据OrigiMed实验室提供的检测结果，在中国NSCLC患者中，EGFR T790M胚系突变的频率低于美国和日本患者（0.08% vs 0.54%）。 ▲ 已报道的EGFR胚系突变病例汇总 患者2017年6月份检测到EGFR T790M胚系突变（并携带L858R体系突变），随后于2017年6月28日开始口服奥希替尼治疗。一个月后，患者的心包和左胸腔积液被吸收，肺淋巴结变小，三个月后，患者的症状进一步改善，根据RECIST v.1.1标准，临床反应被分类为完全缓解（CR）。患者接受奥希替尼治疗30个月（至2019年12月），并没有出现与药物有关的重大不良事件。 ▲ […]
晚期患者虽然经过积极救治，有的可以治愈或存活5年以上，同时随着医学的进步、新药的出现，这个比例也在缓慢升高。但是大多数患者，从诊断晚期肿瘤开始到死亡，通常都在5年以内，在这段时间内，患者会接受各种不同的全身治疗和局部治疗，并可能随着病情的进展出现多种不同的临床表现，其中十种情况出现后经常意味着病情相对严重，在出现这些临床表现时一定要警觉。 本文罗列出这十种临床表现，提醒医生和患者家属注意识别，并积极干预和治疗，争取缓解症状和生存更久。本想写相应的治疗策略，但实在是太复杂，只能先帮助患者和家属学会识别，并弄清楚出现这些症状的时候应该去什么科室就诊。 第一种：体力状态差（ECOG≥3分或KKPS≤50分） 这其实是最重要的一条。 几乎所有的晚期肿瘤都会出现体力状态逐渐下降，无法避免。当ECOG≥3分时，意味着白天的卧床休息时间大于50%，继续恶化就会导致卧床不起，通常意味着肿瘤终末期。见下图的ECOG评分表（一般状况评分等同于体力状态评分）： 尽可能保持良好的体力状态，即使保持不住，也需要想办法延迟体力状态的恶化，越慢越好。我在既往的文章中写过保持良好体力状态的最重要的几种方式，参见《如何保持和改善肿瘤患者的体力状态？》，有兴趣的患者可以阅读。 记住这句话：晚期患者除了争取接受最好的标准治疗，尽量维持良好的体力状态是重中之重，做的越好，活得越长，生活质量也越好。 就诊科室： 营养科、肿瘤内科。 第二种：持续的高钙血症 高钙血症指的是血中钙离子高于正常水平，严重升高甚至可能导致生命风险。症状没有特异性，包括：乏力、虚弱、恶心、呕吐、腹痛、骨痛，严重者有多尿、意识不清和昏迷。 当患者出现明显的上述症状时，抽血查血钙水平升高，通常可以确诊。 就诊科室： 肿瘤内科，必要时内分泌科协助。 第三种：脑膜转移 脑膜转移不是脑转移，这是两码事，脑膜转移比脑转移更严重的多，预后更差。 人体的大脑和脊髓被一层薄薄的膜包裹，就是脑膜（meninges），很薄但是内部的层次结构却非常复杂，从外到内，分为硬脑膜、蛛网膜和软脑膜。 主要症状：头痛、恶性、呕吐、颈背疼痛、颈部强直、下肢无力和行走不稳。通常头颅增强核磁以及腰穿可以诊断明确。 就诊科室： 神经外科、肿瘤放疗科、肿瘤内科。 第四种：谵妄 谵妄叫做delirium，称为急性意识错乱状态，是一种急性发作的症候群，特点是意识不清醒、神志不清、注意力差、失去定向感、语无伦次、情绪激动或呆滞、睡眠-清醒周期紊乱、有时清醒有时昏睡、经常出现妄想和幻觉。病情经常起伏不定、时好时坏。 就诊科室： 精神病科、心理科、神经内科。 第五种：恶性肠梗阻 恶性肠梗阻指的是原发或转移性的恶性肿瘤导致的肠梗阻，症状和普通肠梗阻基本一致:腹痛、腹胀、呕吐和排气排便减少。但是，除了小部分恶性肠梗阻能通过手术和药物的方式缓解，大部分恶性肠梗阻预后极差，失去了积极治疗的指征，很可能一直不能进食，直到最后时刻。 结合症状，然后做立卧位腹平片或腹部CT，即可确诊。 就诊科室： 肿瘤内科，普外科，消化内科。 第六种：上腔静脉阻塞综合征 恶性肿瘤导致的上腔静脉阻塞综合征最常见于肺癌，是由于上腔静脉被肿瘤压迫后狭窄，头面部和上半身的静脉血液回流受阻导致的综合征，表现为：头面部和颈部肿胀，前胸壁静脉扩张，胸闷和呼吸困难。 通常症状加胸部CT检查即可确诊。 就诊科室： 肿瘤放疗科（最重要的治疗上腔静脉阻塞综合征的方式），肿瘤内科、介入科（介入科可以放置上腔静脉支架，明显缓解症状） 第七种：脊髓压迫 脊髓压迫是由于肿瘤直接压迫或转移到脊髓形成压迫导致的严重事件，常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌和肾癌。 症状差别很大，颈部疼痛和背痛是常见症状，经常有胸部和腹部的束带征，并可以放射到后腰、臀部和下肢，也可能有行走困难、排尿困难、尿失禁和便秘，通常所有症状会不断的进行性加重。 结合症状，做核磁或CT即可确诊。 就诊科室： 骨科、肿瘤放疗科，肿瘤内科 第八种：恶液质 恶液质的定义是：非主动减重者的体重丢失、肌肉萎缩、乏力、虚弱及严重食欲下降。晚期癌症患者非常容易出现恶液质，严重影响生活质量甚至直接导致死亡。 恶液质患者经常出现饱腹感、味觉改变、食欲丧失、肌肉减少和身体代谢异常，由于癌症的慢性消耗，严重情况下，会导致患者极度的消瘦。 恶液质的分为三个阶段： （1）恶液质前期：体重减轻≤5%，厌食和代谢改变。 （2）恶液质期：6个月内体重减轻＞5%，或符合肌肉减少症伴有体重减轻＞2%，或BMI＜18.5同时体重减轻大于2%。 （3）恶液质难治期：肿瘤持续进展、对治疗无反应，分解代谢活跃，体重持续丢失无法纠正，预计生存期＜3月。 所以，晚期癌症患者一定要注意体重，当非主动的体重丢失大于5%时，一定要提高警惕，积极的干预和治疗。 就诊科室： 肿瘤内科、营养科 第九种：恶性胸腔积液 恶性肿瘤出现胸膜转移后，形成液体聚集在胸腔中，这就是恶性胸腔积液，最常见的是肺癌胸膜转移导致，乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤也可以引起。（恶性胸腔积液和恶性胸水是一回事，只是不同叫法） 因为恶性胸腔积液压迫肺脏影响呼吸，少量积液通常无不适，中到大量积液通常会出现活动后气短或明显的呼吸困难，甚至不能平卧，有时会有胸痛。 通常胸腔B超或胸部CT、胸片即可确诊胸腔积液，抽取胸腔积液找到肿瘤细胞即可确诊恶性胸腔积液。 就诊科室： […]
2月24日，第一三共与阿斯利康联合开发推广的抗体偶联药物（ADC）优赫得®（ENHERTU，注射用德曲妥珠单抗，Trastuzumab deruxtecan,T-DXd）获国家药品监督管理局（NMPA）批准单药用于治疗既往接受过一种或一种以上抗人表皮生长因子受体2（HER2）药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。 优赫得®凭借被高度统计学数据支持的有开创性意义的临床结果，革新中国HER2阳性晚期乳腺癌治疗标准，有望推动中国抗HER2治疗进入一个新的高度。 图片来源：NMPA 优赫得®由稳定且可裂解的四肽连接子将人源化HER2 免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）结合，是目前唯一药物抗体比（DAR）达到理论上最高值8:1的ADC，具备精准靶向和高效低毒的双重优势。 此次获批基于DESTINY-Breast03临床研究结果，这是全球首个且目前唯一在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中头对头对比的ADC药物并取得阳性结果的随机、多中心、开放标签III期临床研究，其中亚洲患者占半数以上。根据该研究于2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的数据，与对照组相比，优赫得®组的无进展生存期（PFS）具有统计学意义的显著改善，将患者疾病进展或死亡风险降低72%（风险比[HR] =0.28，95%置信区间[CI]: 0.22-0.37；P=7.8X10-22）；此外，无论既往是否进行了抗HER2治疗、疾病史如何，所有亚组中优赫得®治疗均能取得明显PFS获益。 2022年圣安东尼奥乳腺癌大会（#SABCS22）公布的该项研究最新结果认证了优赫得®PFS优势的生存获益转化。数据显示，与对照组相比，优赫得®显著延长患者中位无进展生存时间（mPFS）达28.8个月（对照组为6.8个月），降低患者疾病进展或死亡风险67%（风险比[HR]=0.33；95%置信区间[CI]：0.26-0.43；P <0.000001).；且所有亚组中优赫得®治疗均取得明显PFS获益。此外，关键次要研究终点总生存期（OS） 达到了统计学意义的显著差异，与对照组相比，优赫得®组降低死亡风险36%，虽然两个治疗组均未到达中位总生存期（mOS）；且随着随访时间的延长，OS获益具有进一步扩大的趋势。值得指出的是，研究中优赫得®组21.1%的患者获得完全缓解（CR），即肿瘤病灶完全消失，比对照组提升一倍。 “DESTINY-Breast03这项研究的随访结果证实，与对照组T-DM1相比，接受T-DXd，也就是德曲妥珠单抗治疗的患者客观缓解率高达近80%，中位无进展生存期延长近2年，总生存也得到延长，表明T-DXd治疗能够显著改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后。”中国医学科学院肿瘤医院，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院药物临床试验研究中心（GCP）徐兵河院士表示，“乳腺癌是中国女性发病率最高的瘤种，其中20%的乳腺癌患者为HER2阳性。T-DXd基于其卓越的疗效在中国获批，改变了近10年乳腺癌治疗格局，为中国HER2阳性晚期乳腺癌患者带来了新的治疗选择。” 第一三共亚洲及中南美地区负责人長尾公則先生表示：“第一三共将肿瘤领域放在全球战略转型的重要位置，其中中国市场的发展非常关键。优赫得®在中国获批，是第一三共迈向新里程碑的重要一步。未来我们会基于自身扎实的技术力量以及全球化的运营经验，携手全球战略合作伙伴，进一步植根中国，尽最大之力推动创新药物不断加速惠及中国患者，致力于在2025年成为肿瘤领域具有竞争优势的全球制药创新者。” 第一三共（中国）总裁内田祥夫先生表示：“优赫得®作为新一代抗体偶联药物，开创了晚期乳腺癌全新治疗时代。今天优赫得®首个适应症获批将成为第一三共（中国）在肿瘤领域的重要里程碑，充分证明了我们始终以患者为中心深耕肿瘤治疗领域的决心。未来，我们将不断加速将全球领先的药物尽早带入中国，助力实现‘健康中国2030’战略目标。” “优赫得®与其所承载的第一三共创新独有的DXd ADC平台技术均已获得学界与行业等多方认可。”第一三共（中国）开发总部总经理绪方恒晖博士介绍，“优赫得®的多项Ⅲ期临床试验正在中国开展中。未来，第一三共将依托领先的技术加速创新，为中国患者带来更多的治疗方案。” 关于HER2阳性乳腺癌 乳腺癌是最常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。2020年全球确诊乳腺癌病例超过200万，导致近68.5万人死亡。在中国，乳腺癌是女性最常见的癌症，2020年新确诊乳腺癌约416,371例，导致117,174例死亡。中国晚期乳腺癌患者总体5年生存率不足50%，患者在经历传统治疗手段后5年内极易出现肿瘤复发和远处转移，存活时间通常较短。 HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在多种肿瘤表面表达，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌。HER2过表达可能是HER2基因扩增的结果，通常与乳腺癌侵袭性强和不良预后相关。约五分之一的乳腺癌患者被确诊为HER2阳性。 HER2阳性转移性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗和紫杉烷初始治疗后，经常会发生进展，因此亟待更有效的选择来进一步延迟进展并延长生存期。 关于优赫得® 优赫得®（ENHERTU，注射用德曲妥珠单抗，Trastuzumab deruxtecan）是一款HER2靶向抗体偶联药物（ADC）。优赫得®采用第一三共专有的DXd-ADC技术，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC产品，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。优赫得®由HER2单克隆抗体通过稳定的四肽可裂解连接子，与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（喜树碱类衍生物）连接组成。优赫得®以临床成果开启了精准靶向治疗的创新篇章，目前已获得多国药监部门认定。 基于DESTINY-Breast03试验的结果，优赫得®（5.4 mg/kg）已在超过35个国家/地区获得批准，用于治疗既往在转移阶段接受过（一种或多种）抗HER2治疗方案，或在新辅助治疗期间或辅助治疗期间或完成辅助治疗之后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER2成人阳性乳腺癌患者。2023年2月，中国国家药监局批准优赫得®首个适应症，单药用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。 基于DESTINY-Breast04研究结果，优赫得®（5.4 mg/kg）已在美国、巴西、加拿大、欧盟和澳大利亚获批用于治疗既往在转移阶段接受过化疗，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER2低表达（免疫组化[IHC] 1+或IHC 2+/原位杂交[ISH]-）成人乳腺癌成人患者。2022年8月，第一三共已向中国国家药品监督管理局药品审评中心提交了针对HER2低表达适应症的上市申请。 基于DESTINY-Lung02试验的结果，优赫得®（5.4 mg/kg）已在美国获得加速批准，用于治疗经FDA批准的检查检测出肿瘤存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过一种系统性治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。该适应症的后续批准取决于确证验证性试验中对临床获益的验证和描述。 基于DESTINY-Gastric01试验的结果，优赫得®（6.4mg/kg）已在多个国家/地区获批用于治疗既往接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌成人患者。 *优赫得®乳腺癌HER2低表达适应症，胃癌适应症及肺癌适应症尚未在中国获批。 参考文献： 1. Cortés J, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N […]
近日，著名表演艺术家、“刘三姐”的扮演者黄婉秋病重入院的消息引发关注。 2月22日，据央广网报道，记者从广西桂林市相关部门了解到，黄婉秋于2月18日因左上肺癌并肺内转移及并发症等，转入桂林市人民医院ICU病房治疗。① 此前，在2月21日，著名戏剧家魏明伦在其朋友圈转发了黄婉秋的“一生最后一次的微信”，并在留言中注明：刘三姐黄婉秋病危弥留。 1961年，根据广西民间传说改编、讲述刘三姐以山歌为武器反抗财主莫怀仁故事的电影《刘三姐》横空出世。 影片中，黄婉秋自然纯美的形象、配唱傅锦华婉转又富有“山野”味的歌喉、秀丽旖旎的桂林山水风光，以及动人的爱情故事，和谐地融为一体。 该片上映后迅速火遍了大江南北，还传扬至海外，也让亿万观众记住了“刘三姐”的扮演者黄婉秋，由她塑造的“刘三姐”的形象更是成为了一代人的文化偶像，影响至今。 一直以来，肺癌发病率和死亡率在全世界都居恶性肿瘤之首，是名副其实的健康“头号杀手”。医生发出提醒，肺癌多半是“拖”出来的。 很多肺癌发现时已是晚期 广东省人民医院胸外科主任医师乔贵宾2022年在人民日报健康号上刊文指出，肺癌早期难以被发现是因为肺的“特殊性”。② 肺癌的症状，主要是由于肿瘤的压迫和侵犯造成的。早期的肺癌基本上没有明显的症状，因为肺部的容积较大，所以压迫症状不明显。 待肿瘤长到一定程度，即已经进入中期、晚期的时候才会表现出明显的症状，此时肿瘤压迫了肺、气管等器官，患者才会出现咳嗽、咳痰、胸闷、气短，甚至呼吸困难等临床反应。 这就是肺癌一发现就是中晚期的原因，根据经验来看，70%~80%的患者出现不舒服来医院检查发现时，都已经是肺癌的中期或晚期。 身体出现这些信号，警惕肺癌 虽说肺癌难以早期被发现，但也并非无迹可寻。厦门大学附属中山医院肿瘤科副主任医师潘战和2022年在其微信公号刊文提醒，当身体出现以下症状时应警惕肺癌： 1、持续的阵发性刺激性干咳 常常会有咳不净的感觉，也可能会有少量白色泡沫痰，如果合并感染，则可能会有黄色脓痰。 2、久治不愈的咳嗽 如果咳嗽长时间不见好转，超过两周以上，要特别重视。 3、原因不明的咳嗽 如果既不是感冒，也不是咽炎喉炎、肺炎之类的疾病，出现长时间咳嗽，要想到去医院排查肺癌，特别是肺癌高危人群。 4、原有咳嗽性质发生变化 长期吸烟者会有间断的咳嗽，如果某天原有的咳嗽性质发生变化，要提高警惕，应及时去医院检查。 5、痰中带血 肺癌的另一个常见首发症状是咯血、血痰，常表现为间断性反复少量血丝痰，或痰中带血，甚至直接咯血。 6、声嘶 声嘶也是肺癌可能会出现的症状之一，意味着肿瘤直接累及或压迫喉返神经，但声嘶也可能是咽喉炎、感冒、急性气管炎等导致，如果经休息或对症处理后一直不见好转，则应提高警惕。 7、胸闷胸痛 胸闷、胸痛容易被误认为是心脏方面问题，肺癌导致的胸痛多表现为不规律胸部钝痛或隐痛，也可能表现为胸闷不适或有刺痛感，可能随呼吸、咳嗽或变换体位而加重，有时还可能会有背部牵涉痛。 8、呼吸困难 靠近支气管肺门附近的中央型肺癌，容易导致支气管狭窄或阻塞，而引起气促气短，合并恶性胸水也可能导致呼吸困难。 9、不明原因发热 发热是很多癌症共有的表现，多是晚期表现，但有的癌症早期也可能有低热。由于发热的病因很多，遇到发热最重要的不是急着退热，而是查明原因，如果发热原因不明或久治不愈，一定要引起重视，尽早查明病因。 10、不明原因消瘦 食欲不振、体重减轻是很多癌症的共有表现，但并没有特异性，对于不明原因的食欲不振和消瘦要到医院查明原因。 11、肺外表现 当肺癌侵犯或转移到其他组织器官，可能会出现相应的症状，如肿瘤侵犯食管或纵隔淋巴结转移压迫食管导致吞咽困难；侵犯或压迫上腔静脉导致上腔静脉阻塞综合征（可表现为头颈部及上肢水肿，或伴皮肤及口唇紫绀等）。 12、伴随症状 此外，肺癌还可能会有一些伴随症状，即副瘤综合征，比如杵状指、四肢关节肥大疼痛、重症肌无力、高钙血症、男性乳房发育、类癌综合征（腹痛腹泻、面部潮红、支气管痉挛等）。 需要指出的是，以上一些症状并非肺癌特有，其他呼吸系统疾病（感冒、气管炎、肺炎等）也可能会有类似症状。 如果有以上症状中的一个或多个，不要简单地对号入座认为自己肯定得了肺癌，只是提醒要重视，如果症状超过2周，要尽早去医院检查。③ 这几类高危人群，要早筛查“揪出”肺癌 肺癌难以在早期被发现，及时筛查是发现肺癌的关键。上海市抗癌协会联合复旦大学附属肿瘤医院发布的《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》（2022版）建议：对于肺癌高危人群，建议行低剂量螺旋CT筛查。 那么，哪些人是肺癌高危人群呢？《推荐》指出，年龄>40岁，至少合并以下1种或多种危险因素者： （1）吸烟≥20年包（年包指每天吸烟多少包乘以持续多少年，例如20年包指每天1包持续20年或每天2包持续10年），其中包括戒烟时间不足15年； （2）被动吸烟； （3）有职业暴露史（石棉、铍、铀、氡等接触者）； （4）有恶性肿瘤病史（淋巴瘤、头颈部癌症或与吸烟有关的癌症）； （5）有家族史：一级亲属罹患肺癌； （6）有慢性阻塞性肺疾病或弥漫性肺纤维化病史。④ 本文综合自： ①2022-02-22央广网《“刘三姐”扮演者黄婉秋病重 桂林组织专家组进行救治》（记者 罗兰） […]
随着精准医学的发展，肺癌少见靶点越来越受到关注。特别是随着各项研究如火如荼地开展，当前已经有BRAF、MET等多种少见靶点迎来高选择性靶向治疗药物，因此推动肺癌少见靶点规范化诊疗至关重要。为此，“医学界”特发起“少靶实战荟”项目，收集真实世界临床诊疗病例，并邀请肺癌领域专家进行点评，以期为临床实战提供借鉴。 本文为一例BRAF V600E突变的左肺腺癌（cT2aN3M1c，ⅣB期）患者，使用贝伐珠单抗联合培美曲塞＋顺铂一线治疗获得部分缓解（PR），但在6.5个月后发生胸膜转移。随后患者使用达拉非尼+曲美替尼二线治疗，并再次获得PR，至今无进展生存期（PFS）已超过20个月。该病例由山东省肿瘤医院唐晓勇教授提供，并邀请山东省肿瘤医院王哲海教授进行点评。 病例简介 ▌一、基本情况 基本信息：女性，70岁。 主诉：2020年5月因“胸闷3月余”入院。 既往史/家族史：既往无特殊病史、无吸烟史、无肿瘤相关家族史。 CT检查：1.左肺上叶占位，考虑肺癌；2.双肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大，考虑转移；3.右肺类结节灶，建议观察；双侧叶间胸膜增厚；4.左侧胸腔及心包少量积液；5.肝内低密度结节灶，大部分考虑囊肿；6.膈脚后、腹膜后淋巴结肿大。 图1.2020年5月22日CT检查结果 活检：2020年5月22日行CT引导下肺肿物穿刺活检，穿刺后患者出现气胸、咳血。细胞学：未查见癌细胞。组织学：经深切后，为少许肺组织。 本院多学科诊疗（MDT）：建议再次活检，送检基因检测和PD-L1检测，若无基因突变予全身化疗或联合免疫。 患者自动出院。 ▌二、症状加重，再次就诊 影像学检查： 因症状加重，2020年6月17日复查CT：1.左肺上叶占位，考虑肺癌，较前（2020.5.22）变化不著；2.双肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大，考虑转移，较前变化不著；3.左肺上叶纵隔旁结节，较前无著变；右肺类结节灶，无著变；双侧叶间胸膜增厚；4.左侧胸腔及心包少量积液，较前增多；左肺下叶膨胀不全；5.膈脚后淋巴结肿大，变化不著。 2020年6月19日脑MRI：脑多发缺血变性灶。 2020年6月28日PET-CT：1.考虑左肺上叶周围型肺癌，双锁上、纵隔、双肺门、腹腔、膈脚后、腹膜后多发淋巴结转移，伴FDG高代谢；考虑双肺癌性淋巴管炎；2.左肺上叶磨玻璃密度结节，未见确切高代谢，考虑为早期肺癌；3.双侧胸腔积液；心包积液。 图2.2020年6月28日PET-CT检查结果 活检： 2020年6月18日支气管镜下各段支气管开口未见肿物。 病理补充诊断：纵隔淋巴结EBUS穿刺活检转移性腺癌。 免疫组化：CKpan+、CK7+、TTF-1+、CK5/6-、P40-、P63-、Ki-67+70%。 基因检测：2020年6月29日肺癌基因检测（血检）发现BRAF V600E基因突变，频率0.4%。 诊断：1.左肺腺癌（cT2aN3M1c，ⅣB期），双锁上、纵隔、双肺门、腹腔、膈脚后、腹膜后多发淋巴结转移，双肺癌性淋巴管炎，BRAF V600E突变（频率0.4%）；2.左肺上叶早期肺癌。 ▌三、一线治疗 治疗方案：2020年6月29日至2020年10月30日，贝伐珠单抗联合培美曲塞+顺铂×6周期。 疗效评价：PR。 图3.初诊（2020年5月22日）和6周期治疗后（2020年11月24日）CT检查结果 方案调整：2020年11月25日、2020年12月26日给予贝伐珠单抗联合培美曲塞×2周期。 复查超声：2020年12月21日因“胸闷、胸背部疼痛不适”复查超声发现，左侧胸腔中量积液。 处理措施：行左侧胸腔穿刺置管引流胸水。 细胞学检查：胸水，查到癌细胞（考虑腺癌）。 处理措施：胸腔灌注顺铂40mg 2次。 疗效评价：原发病灶增大，总体疗效评价疾病进展（PD）。 PFS1：6.5个月。 图4.2021年1月14日CT检查结果 ▌四、二线治疗 治疗方案：2021年1月23日开始达拉非尼+曲美替尼靶向治疗。 安全性：未见明显不良反应（如：发热、恶心、呕吐等）。 疗效评价：PR。 PFS2：＞20个月。 图5.达拉非尼+曲美替尼二线治疗期间CT检查结果 ★ 病例点评 王哲海教授：达拉非尼+曲美替尼有效控制肿瘤进展，为BRAF V600突变肺癌患者带来长生存获益 当前，非小细胞肺癌（NSCLC）已经进入精准靶向治疗时代，国内外权威指南均推荐晚期NSCLC选择用药前应先进行生物标志物检测，以精准指导临床用药选择。在NSCLC中，BRAF突变率为2%~4%[1-4]，其中最常见类型为BRAF V600突变。由于我国NSCLC患者基数庞大，因此BRAF突变率虽低，但患者总量可观。 BRAF V600突变与NSCLC患者更差的生存预后相关。而且，以化疗为主的方案和免疫治疗在BRAF V600突变NSCLC患者中疗效欠佳。在2012-2013年法国人群晚期NSCLC分子筛查项目(n=17,664)中，BRAF […]
乳腺癌内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌治疗的重要手段。HR+患者接受一线治疗（他莫昔芬TAM或者芳香化酶抑制剂AI）后出现耐药的原因主要是雌激素受体基因α（ESR1）突变。而无论ESR1突变状态如何，接受选择性雌激素受体降解剂（SERD）的患者都能获益。 2023年1月27日，FDA批准elacestrant（艾拉司群，Orserdu）用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+、HER2-、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。FDA还批准了Guardant360 CDx检测作为辅助诊断设备，用于筛选接受艾拉司群治疗的乳腺癌患者。 这项批准是基于EMERALD (NCT03778931)试验，主要研究结果发表于JCO。 无惧突变与耐药， PFS显著延长！ 01 EMERALD 研究（NCT03778931）是一项多中心、随机、开放标签、阳性对照III期临床试验，共纳入了478例ER+、HER2-晚期或转移性绝经后女性和男性患者，其中228例患者有ESR1突变。试验要求患者在既往接受过一线或二线内分泌治疗（包含CDK4/6抑制剂）后出现疾病进展。符合条件的患者最多接受过一线化疗。患者被随机分组（1∶1），分别接受艾拉司群 345 mg口服，每日1次（n=239）或研究者选择的内分泌治疗（n=239），包括氟维司群（n=166）或芳香化酶抑制剂（n=73）。试验根据ESR1突变状态（检出vs.未检出）、既往接受氟维司群治疗（是vs.否）和内脏转移（是vs.否）对进行分层。ESR1突变状态通过使用Guardant360 CDx检测法的ctDNA确定，并且仅限于配体结合域的ESR1错义突变。 主要疗效终点是无进展生存期(PFS)。在意向性治疗(ITT)人群和ESR1突变患者亚组中观察到PFS有显著统计学差异。 在228例(48%)有ESR1突变的患者中，elacestrant组和氟维司群或芳香化酶抑制剂组的中位PFS分别为3.8个月和1.9个月(HR=0.55 ，95% CI: 0.39-0.77，双侧p值=0.0005)。 对250例(52%)无ESR1突变患者的PFS进行的探索性分析显示，HR为0.86 (95% CI: 0.63-1.19)，表明ITT人群的改善主要归因于ESR1突变人群的结果。 最常见的不良事件(≥10%)包括实验室指标异常，包括肌肉骨骼疼痛、恶心、胆固醇升高、AST升高、甘油三酯升高、疲劳、血红蛋白降低、呕吐、ALT升高、钠降低、肌酐升高、食欲下降、腹泻、头痛、便秘、腹痛、潮热和消化不良。 推荐的艾拉司群剂量为每日1次，随食物口服345 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 这是目前在治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌病患的关键临床试验中，首个获得积极顶线结果的口服SERD类药物。 且无论是总人群还是ESR1突变人群，艾拉司群均带来了统计学差异的PFS和死亡风险的下降，并表现良好的安全性和耐受性。 小爱解读 ER+/HER2-乳腺癌约占70%左右的总乳腺癌病患。这类乳腺癌病患在初期可以通过内分泌阻断疗法治疗，但随着疾病进展，肿瘤会对此疗法产生抗性，同时也会累积许多突变，造成治疗上的困难。ESR1突变是在晚期/转移性乳腺癌治疗后期所产生，最难以治疗的获得耐药性机制之一。 与现有标准治疗相比，艾拉司群对总体病患或肿瘤带有ESR1突变的病患而言，都显示了具统计意义上显著的疗效。艾拉司群将成为二线和三线治疗中重要的口服内分泌单药治疗药物。 且相较于注射剂型的SERD氟维司群，首个口服SERD艾拉司群的成功上市，带来的便捷性大大提升无疑使患者能更好地坚持治疗，获得更好的治疗效果和生活质量。 + + + + 关于艾拉司群 02 艾拉司群是首个可以口服的SERD药物，这种小分子通过与癌细胞表面的雌激素受体相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。 早在2018 年，艾拉司群就获得了FDA的快速通道指定。2021年10月20日，艾拉司群针对ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌乳腺患者的的III期EMERALD研究获得了积极阳性结果。2022年8月12日，生物制药公司Menarini Group宣布FDA已接受其药物艾拉司群的新药申请，并获得优先审评资格。 尽管在2022年，许多制药公司在口服SERD靶向药研究上遇到了阻碍，但艾拉司群的成功获批给了大家一针强心剂，表明在ER+乳腺癌治疗领域，仍有新的有效靶向疗法的可能性。 期待有更多更具效果的口服SERD靶向药延续艾拉司群的“开门红”，造福乳腺癌患者~
本文专家： 李进 同济大学东方医院肿瘤医学部主任 结直肠癌是困扰我国患者的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2020年数据显示，我国结直肠癌发病率排名第二，死亡率位居第五，每年新发病例约55万①，且患者数量仍呈上升趋势。 出现“三多、两痛”症状要警惕 据《内科学年鉴2022》（Ann Transl Med 2022）最新数据，我国76.9%的结直肠癌患者首次确诊就已处于中晚期②。“早期结直肠癌往往没有症状或症状不明显，比如消化不良、腹部不适感、大便潜血阳性等，很容易被大家忽略掉。因此，做好肠癌早筛非常重要！”上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进教授提示道，出现“三多、两痛”的症状要警惕： “三多”症状： 1. 排便次数的异常增加：大便异常频繁，且腹泻、便秘交替出现，或者是大便发生了细条状、扁条状等改变等； 2. 放屁次数异常增多：如果最近放屁异常频繁，并且伴随刺鼻的臭味，那就需要警惕了； 3. 便血次数突然增多：肠癌和痔疮导致的鲜红血液不同，肠癌以黏性血液大便、大便一侧带血为主，而且还会出现大便发黑的情况； “两痛”症状： 4. 腹部疼痛：如果肿瘤引发肠道梗阻，就会有腹胀、腹痛等症状。疼痛部位往往在中下腹，腹痛会越来越明显，从阵发性发展为持续性； 5. 肛门处疼痛：如果肿瘤的位置靠近肠道末端，会导致肛门有坠胀、疼痛的感觉，同时还会伴随大便习惯改变，异常消瘦等症状。 “现在可以通过基因检测，比如粪便基因检测、大便隐血试验等普查的方法进行早筛。对于高危的人群，如：家族里面有多个结直肠癌病人或者原来就有结肠的炎症，还有MMR（错配修复基因）缺失的病人等，我们建议早一点做筛查。这样有利于早发现、早治疗，那么五年生存率也会相应提高。”李进教授表示。 未做靶点检测，不要盲目使用靶向药物 据《内科学年鉴2022》（Ann Transl Med 2022）最新数据，当前RAS基因检测率仅为41.4%②，随之带来的，便是精准治疗的低应用率——《中国中晚期结直肠癌患者诊疗现状调查》中期数据显示，中国结直肠癌患者靶向药的使用率不超过40%③。 李进教授称，随着诊疗水平的进步以及靶向药物、免疫治疗的出现，越来越多的结直肠癌患者跨越了5年生存期，实现了更长的生存获益。而实现精准诊疗的前提是通过基因检测精准捕捉到患者癌症靶点信息。想用靶向治疗，必须首先通过基因检测确定自身肿瘤的“靶标”，对“靶”用药。对于有明确靶点的药物，须遵循靶点检测后方可使用的原则，不得在未做相关检查的情况下盲目用药。 据李进教授介绍，在中晚期/转移性结直肠癌患者中，52.98%的RAS基因状态都是野生型，对于这部分患者而言，已有临床研究证明能够通过特定的靶向药物（如抗EGFR单抗）治疗实现生存获益，改善预后②。 “肿瘤诊治强调‘精准治疗’，而基因检测为转移性结直肠癌的精准治疗奠定了基础。根据基因的突变状态，可以帮助医生制定最合适的治疗及用药方案，从而给结直肠癌患者带来更多的生存获益，规范化的基因检测过程和报告至关重要。”李进教授说道。 “我们在TAILOR研究中，通过RAS检测把能够从中获益的病人挑选出来再进行治疗，观察到了令人欣喜的结果，再一次佐证了患者分层和疗效的关系。”李进教授表示。“由此可见，基因检测反而可以减少浪费，因为有些病人可能本身就不适合某类靶向药物。通过基因检测，在精准诊断的基础上让适合的病人用上该用的药，才能够让更多人获益。” 11月25日，第二届默克精准联盟峰会举办，默克与8家基因测序和伴随诊断公司基于TAILOR研究达成深度合作，持续拓展这一全球首个由中国研究者开展的、使用NGS进行患者筛选入组的转移性结直肠癌大型、多中心III期抗EGFR研究的潜力，助力全球首批全RAS（NRAS+KRAS）西妥昔单抗伴随诊断试剂盒的诞生。 “精准诊疗的发展需要有一个生态圈，需要有行业各方的努力，需要大家一起朝前走。各方都打通，整个行业才能进入良性的进步。心有所持，方能笃定前行。”默克中国医药健康肿瘤事业部负责人袁泽之表示，“2020年精准联盟峰会成立至今，默克不断加深与基因检测上下游、医院、学协会多方的合作。在全行业的共同努力下，我们欣喜地看到我国结直肠癌精准诊疗的进程不断向前发展，这也将为患者带去实质性的获益。” 参考资料：①https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf②Zhang X, et al.Utilization of genetic biomarkers testing and its associated factors in advanced colorectal cancer patients in China: a nationwide multicenter […]
肿瘤的治疗，首先要区分病理和分期。病理诊断主要是搞清楚性质，到底是不是癌，如果是癌，属于哪一种类型的癌；分期主要是搞清楚严重程度，早期、中期、晚期，治疗原则不同，患者平均生存期也截然不同。 截至目前，对于绝大多数晚期（也就是已经出现远处器官转移的4期）实体瘤患者，彻底治愈的希望还是不大的，5年生存率，总体而言也偏低。 对于这类患者，绝大多数时候，主要的治疗手段就是药物治疗：化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物等——这原本是学术界和病友圈，都一致认可的抗癌常识。但是，凡事都不能太绝对，部分晚期癌症病友走了极端，以为只能打针吃药，白白错过了其他有效治疗的良机，从而使生存率大幅下降。 事实上，除了药物治疗，各类局部治疗（手术、放疗、射频消融、介入和冷冻等）在晚期实体瘤患者中也大有用武之地，有时候甚至可以发挥“起死回生”的作用。总体而言，局部治疗在晚期癌友身上，可以发挥作用的场景，主要有三大类： 01 处理急症和缓解症状 肿瘤不断长大，压迫神经和血管、堵塞空腔脏器（比如食管、胃、肠道等）、瘫痪正常器官（比如心脏、肝脏和肾脏等），从而可能导致一系列的急症，如肠梗阻、大出血、椎体病理性骨折导致截瘫等。 当晚期实体瘤患者出现上述急症的时候，一般都需要立即接受相应的局部治疗，从而缓解症状、挽救生命。 比如针对肠梗阻的造瘘手术、针对大出血的介入栓塞、针对病理性骨折的放射治疗等，这些恰当的局部治疗，不仅可以让晚期实体瘤患者度过危机，更重要的是可以让病友获得接受全身药物规范治疗和长期生存的机会。 针对各类肿瘤急症，部分肿瘤病友存在一个误区：肿瘤已经导致这么严重的症状了，又是肠梗阻、又是大出血、又是半身截瘫之类的，是不是意味着病情已经完全失控，只能坐以待毙了？这时候再接受各种有创伤的手术、介入之类的治疗，是不是徒增患者的痛苦，毫无意义？是不是应该直接放弃治疗，回家算了？ 其实，并不是这样的。 比如，近期一项前瞻性临床试验数据显示：立体定向放疗用于合并剧烈疼痛的椎体转移，57位患者入组，治疗后82%的患者疼痛明显缓解，而且绝大多数患者疼痛的控制可以维持5年以上，配合后续积极合理的药物治疗后，这批患者的5年生存率依然有21%。 再如，姑息性放疗用于合并慢性出血性的晚期胃癌，这类患者由于肿瘤较大侵犯微小血管，一直在慢慢出血，但是由于肿瘤扩散转移很多，无法接受手术切除；此外，由于肿瘤侵犯的血管都是末梢的微小血管（否则就不是慢性失血了，而是急性大出血了），介入栓塞也无法开展——这时候，姑息性放疗是一种可行性的备选方案（对于这类消化道肿瘤慢性出血、肺部肿瘤慢性出血的病人，放疗是其中一个治疗手段，很多病友不知道）。今年《胃癌》杂志公布的一项前瞻性数据显示：55名患者入组，接受姑息性放疗，2个月的时候有56%的患者出血被止住，4个月的时候有78%的患者出血被止住，8个月的时候有90%的患者出血被止住。 02 寡转移 晚期癌症患者，假如全身转移的病灶并不多（转移的器官数不超过3个，转移的病灶总数不超过5个），合理的药物治疗搭配积极的局部治疗（手术、放疗、射频等），是有望让部分病友获得长期生存甚至临床治愈的。 关于这个概念，咚咚已经做过多次的科普，强烈建议大家温故而知新： ○ 同是晚期癌症，为何这类患者可以“治愈”？ ○ 价廉物美的立体定向放疗：治愈寡转移、增敏PD1 这方面的数据，其实最近几年是呈现井喷式的报道，各大癌种、各种局部治疗手段，只要是寡转移状态，几乎屡试不爽。 比如，就在去年年底，《柳叶刀.肿瘤学》杂志又公布了一项重磅研究，肾癌术后出现寡转移的患者，对寡转移的病灶进行积极的立体定向放疗，可以让相当一部分患者获得又一次长期的稳定，从而推迟甚至不需要使用额外的药物治疗。 这项研究一共入组了30个受试者，接受立体定向放疗后，中位无疾病进展生存时间为22.7个月（1年的无疾病进展生存率为64%），也就是说肾癌术后出现寡转移的病人，接受立体定向放疗后，平均可以维持近2年（疗效维持时间较长的一部分病人已经维持超过3年），这段时间不用打针吃药，照样维持的很好，等再出现问题的时候，再考虑接受合适的药物治疗（药物一直都在更新换代，晚一点上药物治疗，还有机会用上更好的治疗方案；现阶段晚期肾癌一线治疗要么是双免疫治疗，要么是PD-1抑制剂联合TKI药物治疗）。 03 经动脉持续泵入化疗 第三种情况，是近年来日益开展起来的经动脉持续泵入化疗。绝大多数药物治疗，传统上，要么是口服，要么是静脉输液，均是作用于全身的。但是，利用介入的手段，直接将化疗药物在肿瘤的局部进行释放，可以更精准地打击癌症，从而在理论上做到减毒增效。 这方面，中山大学附属肿瘤医院的教授们在肝癌里积累了广泛的经验，论文在国际学术舞台宣读并发表在国际同行认可的学术杂志上，引起了巨大的轰动。咚咚2年前就做过报道：经肝动脉灌注化疗：安全高效，国内外频传喜讯 除了上述已经公布过的数据，不久前赵明教授团队再次在《JCO》上发布晚期肝癌一线治疗的3期随机对照数据，一组是经典的索拉菲尼靶向治疗，一组是经肝动脉泵入化疗，结果显示：经肝动脉泵入化疗这一组，中位总生存期明显更长，从8.2个月延长到了13.9个月。更难能可贵的是，130个接受了经动脉泵入化疗的病人中有16个病人肿瘤明显退缩、降期，从而争取到了包括手术、射频消融在内的根治性局部治疗的机会，这部分患者后续经过积极的根治性治疗后，1年的生存率高达94%，其中部分病人有望实现长期生存。 参考文献： [1]. Long-Term Results of Dose-Intensified Fractionated Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) for Painful Spinal Metastases. Int J […]
目前中国肺癌发病在男性癌症患者中处于首位，女性癌症患者中列于次位。由于各种原因，在医院就诊的患者中大多已是晚期，但晚期肺癌并不能直接等同于死亡。随着医学的高速发展，晚期肺癌的治疗手段已从单纯的化疗时代变为靶向、免疫等综合治疗，各种治疗手段的相互结合，促成了个体化诊疗的趋势，也极大的提高了晚期肺癌患者的生存率。 免疫治疗篇 新的临床研究证据进一步确立了PD-（L）1单抗联合化疗作为标准治疗在驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗中的地位，；在驱动基因阴性晚期NSCLC的后线治疗中， PD-（L）1单抗联合靶向/免疫新药初步显示了较好的疗效；对于驱动基因阳性晚期NSCLC的后线治疗，若EGFR-TKI耐药，则采取PD-（L）1单抗联合化疗和抗血管治疗的综合治疗策略，若EGFR发生罕见突变，应使用PD-（L）1单抗联合抗血管治疗。 免疫单药 目前，中国获批晚期NSCLC一线单药治疗的PD-1/PD-L1包括帕博利珠单抗和阿替利珠单抗两种，NCCN指南推荐的免疫单药带包括cemiplimab。 帕博利珠单抗 根据 3 期 KEYNOTE-042 研究 （NCT02220894） 的 5 年随访结果显示，与铂类化疗相比，一线帕博利珠单抗单药治疗与PD-L1阳性局部晚期/转移性NSCLC患者相比，OS更长，且无EGFR / ALK改变。无论PD-L1 TPS如何，总生存期（OS）结局都有利于帕博利珠单抗。 阿替利珠单抗T药在国内拿下晚期NSCLC一线治疗的适应症主要是基于全球多中心III期临床试验IMpower110的研究结果。与化疗相比，阿替利珠单抗组可以显著降低41%的死亡风险！无进展生存期得到显著延长[中位PFS分别为8.2 vs 5.0月，HR=0.59(95%CI：0.43,0.81)，P=0.0010。在安全性方面，无论是严重不良事件（AEs）还是3-4级AEs发生率上，阿替利珠单抗都明显更低，3-4级免疫相关性肺炎2.4%；3-4级治疗相关不良反应仅14.3%，远低于化疗。 西米普利单抗 2021年2月22日，FDA批准PD-1抑制剂cemiplimab单药一线治疗PD-L1表达≥50％、无EGFR、ALK或ROS1突变、不适合手术切除或放化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。成为了继K药、T药后又一款即将获批单药用于PD-L1高表达人群的免疫药物。 此次获批使基于Ⅲ期EMPOWER-LUNG1研究（NCT033088540）。在ITT人群中,与化疗相比，西米普利单抗在OS方面有所改善，分别为22.1个月（95％CI，17.7，NE）和14.3个月（95％CI，11.7-19.2）（HR，0.68；95％CI，0.53-0.87; P = .0022）。Cemiplimab也比化疗改善了PFS，中位PFS分别为6.2个月（95％CI，4.5-8.3）和5.6个月（95％CI，4.5-6.1）（HR，0.59; 95％CI，0.49-0.72; P <.0001）。 免疫联合化疗 在无较好的靶药可用时，最新NCCN指南上推荐免疫联合化疗作为非小细胞肺癌（NSCLC）及小细胞肺癌（SCLC）一线的优选治疗方案。FDA也在短短近半年内，相继批准了免疫联合化疗的三项适应症： Keytruda+铂类+培美曲赛一线治疗晚期非鳞NSCLC；Keytruda+卡铂+紫杉醇一线治疗晚期鳞状NSCLC；阿特珠单抗（Tecentriq）+贝伐单抗+卡铂+紫杉醇一线治疗晚期非鳞NSCLC。此外更有另外两项适应症已受理：Tecentriq+化疗一线治疗广泛期SCLC或晚期NSCLC。 免疫联合抗血管 免疫联合抗血管生成治疗已经通过III期IMpower150等RCT临床研究证明为一线治疗新选择。IMpower150主要入组未接受过化疗的IV期或复发转移性非鳞NSCLC患者（EGFR/ALK阳性患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不能耐受之后）随机分为三组：A组(ACP)，PD-L1单抗Atezolizumab+卡铂+紫杉醇治疗4或6个周期之后Atezolizumab维持治疗；B组（ABCP），ACP联合贝伐珠单抗治疗4或6个周期之后Atezolizumab+贝伐珠单抗维持治疗；C组（BCP），卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗治疗4或6个周期之后贝伐珠单抗维持治疗。 结果显示，在驱动基因阴性的患者中，ABCP和BCP两个治疗方案的mOS分别为19.5 vs. 14.7个月（HR=0.80），整体人群中分别为19.8 vs. 15.0个月（HR=0.80）。 免疫联合免疫 2020年5月15日，FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗（Checkmate-227研究显示：双免对比化疗中位OS为17.1个月vs 13.9个月，HR=0.73，与单纯化疗相比，双免降低了全球患者27%的死亡风险）。 2020年5月26日，FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗(无需考虑PD-L1表达)（Checkmate9LA研究在O+Y双免基础上加入了2周期化疗。亚裔数据显示：联合组和化疗组的中位OS为NR vs 13.3个月，随访21个月依然未达到中位OS，但可以看到更为显著的获益趋势， HR 0.33，双免降低死亡风险67%。半年OS率100%，一年OS率93%，创晚期NSCLC一年生存率新高）。 靶向篇 目前针对EGFR、ALK、ROS1等基因靶点的靶向药物已在晚期NSCLC患者中证实了其卓越的疗效与安全性，显著延长了该突变晚期患者的生存时间。随着一代又一代靶向药的诞生，与肺癌共同生存超过5年的患者越来越多，如今肺癌变得已不再那么可怕。 EGFR： 一线全身治疗前发现EGFR19del 和L858R突变，首选方案：奥希替尼（1 类）；其他方案：厄洛替尼（1 […]
所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的一个局面，就是TKI耐药问题！面对这一道不得不面对的难关，所有经过TKI一线或二线治疗的患者，NCCN指南所推荐：若患者存在T790M突变，推荐三代TKI奥希替尼；若没有T790M突变或奥希耐药的患者，则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是，以铂类为基础的化疗，中位PFS仅有4、5个月左右，疗效十分有限！“耐药”这件事就像是悬在所有患者头顶的一柄达摩克利斯之剑，是一柄高悬头顶的危险利刃，不知何时会落下。如果一直不耐药，那疗效固然好，患者得到的缓解就可以长期地维持下去，甚至生活如常人；而一旦耐药，病灶就会再次开始迅速地生长，癌症卷土重来。目前，EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼，虽然让很多肺癌患者成功“续命”，但是也难逃“耐药”的宿命。 六大奥希替尼耐药处理全策略 EGFR四代药带给无数患者新的曙光，但是目前为止，FDA 尚未批准任何一款新的靶向药针对奥希替尼耐药患者，从临床研究到药物的正式获批还需要漫长的等待。那么已经奥希替尼耐药的患者首先可根据疾病进展的状态，进行针对性的处理。 一、缓慢进展， 可以继续用奥希替尼，配合局部治疗 研究显示，奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展，这些患者继续服用奥希替尼，配合上局部治疗，还能获益。因此，对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者，可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼： ①无症状进展； ②有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）； ③有症状的全身性（颅外）孤立性病灶（转移灶＜3-5个）。 二、基因检测，找出耐药突变， 针对性给予靶向联合治疗 如果奥希替尼使用后，机体出现快速进展的情况，请迅速进行基因检测，根据突变情况进行针对性的靶向治疗。 1. C797S单发突变， 使用一代EGFR靶向药物 一线使用奥希替尼，耐药后一般不会出现T790M的突变，但会发现C797S的单发突变，因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的，也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感，临床处理相对容易。 2. C797S与T790M的顺式突变， 目前仍在研 T790M和C797S同时出现，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（爱必妥）治疗，有国内案例报道。一肺腺癌女性62岁患者，先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后，出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现T790M-C797S顺式突变，使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），稳定控制。 3. C797S与T790M的反式突变， 1代+3代EGFR靶向药物 T790M突变和C797S突变同时出现，位于相对面的染色体上，治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。真实案例介绍：上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。 4. 继发MET扩增， EGFR抑制剂+MET抑制剂 无论是一线还是后线使用奥希替尼，MET扩增的比例大致相同，15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。比如沃利替尼联合奥希替尼，在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者，采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR（客观缓解率）为25%，DCR（疾病控制率）为69%，中位DOR（缓解持续时间）为9.7个月。 此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。 5. 其他靶点的继发性突变 除了C797S及MET扩增，奥希替尼耐药后出现其他旁路激活，可以用相应的联合治疗方案，有部分的文献报道，都有一定的疗效。 6. 继发EGFR点突变： 可用回1/2代EGFR靶向药 奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外（解决方案以上提过），还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变，这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往也有不少案例报道。 三、基因检测后，无可针对的耐药靶点出现， 可选用新联合方案或安罗替尼 1. 先转归化疗，灵活用药， 可穿插或尝试再挑战奥希替尼 在无可用靶药的情况下，奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。既往研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%，中位PFS有4.4个月。除了常规化疗，研究显示间插治疗及再挑战（TKI耐药后穿插了其他方案后进展，再次用回之前用过的TKI）靶药的方法也有一定的临床疗效。 2. 安罗替尼 安罗替尼是国产小分子多靶点TKI（靶向药）。在ALTER0303研究中，用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中，相比安慰剂，安罗替尼延长了3.33个月的总生存时间（OS），9.63个月 vs 6.30个月。安罗替尼延长了3.67个月的PFS，5.37个月 vs […]
以下内容来自美国癌症治疗领域多年排名第一的MD安德森癌症中心，由美中嘉和肿瘤防治科普团队进行翻译、编辑整理。 2017年，38岁的Cassie McKee刚生下一个四个月的二胎宝宝，她的大女儿也才两岁。一天，她突然感到一阵恶心，而且持续存在好几天。起初她担心是因为食物中毒，或是剖腹产遗留的并发症，殊不知她患了结肠癌…… CT扫描显示明显的结肠梗阻 Cassie回忆说“当时医生让我去做个检查，然后没过几天我就被紧急送进了急诊手术室，发生得特别突然，让我一时难以接受。” 在手术过程中，医生发现Cassie的结肠发生严重梗阻且破裂，其中50%需要切除，梗阻原因高度怀疑是乙状结肠癌。术后的活检结果也证实了医生的推测，Cassie患有结肠癌。 从晚期癌症诊断到选择MD安德森治疗 2017年7月，这是Cassie出现症状后的一个月，她第一次来到MD安德森癌症中心。 在MD安德森，肿瘤医生给了她第二诊疗意见，建议她检查一下肝脏上出现的斑点。“我听说MD安德森是最好的肿瘤医院，所以毫不犹豫地直接预约了”Cassie说道。 这次的CT扫描和活检结果显示，她的肝脏已经有13处癌症转移灶，也就意味着Cassie目前是IV期（晚期）结肠癌。 “这简直是个噩耗”，Cassie回忆说，“但见到Vauthey医生后，我似乎看到了希望，因为他说我是两阶段肝脏手术的候选人，并给我介绍了这种新的手术方式。” Jean-Nicolas Vauthey医生是一名肝癌外科医生，擅长治疗像Cassie这种已经扩散到肝脏的晚期结直肠癌患者。他向Cassie保证，他将与MD安德森的专家团队一起为她定制个性化的手术方案，并使用最先进的手术室。 新式手术省去很多麻烦 Vauthey医生计划通过两阶段肝脏手术（ two-stage liver surgery）去除Cassie肝脏上的癌灶。 2017年10月，经过4轮化疗后，Cassie接受了第一次手术，切除了她左侧肝脏的4个癌斑，同时，介入放射科医生Bruno Odisio进行了门静脉栓塞。这种手术会诱导一侧肝脏的生长，有助于患者在第二次手术切除另一侧肝脏后的身体恢复。通常情况下，这两个独立的的手术是分开进行的，但两位医生找到了同时进行第一阶段肝脏手术和门静脉栓塞的方法。Cassie是第一个在MD安德森使用这种创新的混合介入放疗-手术套件（hybrid interventional radiology/operation (hybrid IR/OR) suite）的多学科手术方法的患者。 这种组合的新式手术可以减少病人的麻醉时间、去医院的复查次数、以及术后恢复时间。这对Cassie来说是个好消息，“我家和医院不在同一个城市，每次去医院都要经历一次旅行，同时还要照顾小孩，支付酒店费用，现在省了很多。”她说。 这一过程的实现依靠hybrid IR/OR suite与设备齐全的手术室与成像技术的结合（包含一个机器人C型臂和多切片CT成像组件）。Hybrid IR/OR suite可用于各种类型的手术和多学科手术方案，与传统手术相比，具有更少的侵入性操作，为患者提供更快的恢复时间。 一个月后进入手术的第二阶段，医生对Cassie进行了右侧肝脏的肝叶切除术。术后没有发现任何癌症迹象，但她还是进行了8轮化疗，以消除残留的癌细胞。 2019年5月，Cassie出现肺部的小复发灶，手术切除后，再次进入无癌状态。 拥抱结肠癌术后的生活 Cassie每六个月需要复查一次，她的医生说“看到Cassie现在的状态很好我非常开心，目前她体内已经完全没有癌症信号了。作为第一个使用hybrid IR/OR suite接受两阶段肝切除术的患者，她在开发这一创新技术中也发挥了重要作用。” 自Cassie两阶段肝切除术以来，Vauthey和MD Anderson同事已经使用hybrid IR/OR suite进行了20多次肝脏手术和门静脉栓塞，并在最近发表了关于门静脉栓塞的两阶段肝切除术的相关研究成果。 今年夏天是Cassie确诊癌症5周年，她和家人住在郊外，她还志愿参加一些小孩的活动，甚至开始做一些生意。 她说“现在，我已经不受癌症困扰，还可以跟家人一起抚养两个女儿，在此非常感谢在MD安德森得到的治疗和医护人员的悉心照顾。”
刘小龙 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 主持浙江省自然科学基金一项 浙江省重点研究项目一项（第二） 浙大横向课题一项（第二） 参编著作一部（Surgical Atlas of Pancreatic Cancer） 第一作者发表SCI文章1篇、其他作者发表7篇 前言 2021年数据显示，原发性肝癌是世界上第七大最常见的癌症，但却是第二大常见的癌症死亡原因。世界上发病率最高的是亚洲和非洲，中国由于较高的发病率（每 10 万人中有 18.3 例）及最大的人口量（14 亿人），而位居肝癌病例数之首。 在此时代背景之下，我国肝癌相关专家学者立足中国肝癌临床实践，结合学科前沿及时更新发布了《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》与CSCO《原发性肝癌诊疗指南2022》，提出了适合中国国情的CNLC分期，重视MDT诊疗，全程管理，按线治疗，强调和优化祖国医学、中医中药的治疗。 淫羊藿素软胶囊为传统中药材提取的黄酮类化合物，是拥有全球自主知识产权的1.2类中药创新药，是一种新型的小分子免疫调节剂。在现代药理研究中具有促进成骨细胞生长、镇静、抗抑郁、增强免疫功能、保护心脑血管系统、抗氧化、抗衰老等作用。淫羊藿素软胶囊被2022版CSCO肝癌诊疗指南推荐用于晚期肝癌的治疗（１B类证据），且对于肝功能较差的患者中获得了CSCO指南的Ⅰ级推荐（1B类证据）。 病例介绍 1、基本信息 男性，54岁，因“检查发现肝占位性病变5天”于4月7日来院就诊。 现病史：5天前外院常规体检，B超提示“肝脏近膈顶肿块，恶性肿瘤考虑”。患者无不适，为进一步诊治来院。 既往史：高血压病史，口服药物控制，否认肝炎病史，少量社交饮酒。 个人史、婚育史、家族史：无特殊 入院查体：Bp 134/91mmHg，R 19bpm，HR 93bpm，T 36.3℃，疼痛 0分；腹平，肠鸣音无亢进，移动性浊音阴性，全腹部无压痛反跳痛，未及异常包块，双下肢无水肿。 重要血检查： 肿瘤标志物：AFP13.94ng/ml，CEA 2.56ng/ml,CA19-9 23.84IU/ml,CA125 11U/ml, 乙肝两对半：肝炎三系均阴性，余无殊 其他检查： 入院腹部CT：肝VIII段占位，肝癌伴出血考虑，肝胃间隙及后腹膜多发淋巴结肿大 病理检查： 2022.04.07 CT引导下肝穿刺活检，病理：考虑肝细胞癌，伴大片坏死 2022.04.14 超声内镜下肝胃间隙淋巴结穿刺活检，病理：（肝胃间隙淋巴结穿刺液基）淋巴细胞背景中见数小片异型细胞，考虑恶性肿瘤可能性大；（细针穿刺细胞学玻片（肝胃间隙）针吸）血液背景内见散在淋巴细胞、上皮细胞，未见明确恶性肿瘤依据 2022.04.20 腹腔镜下淋巴结活检术，取12组淋巴结活检，病理：（第12组淋巴结）淋巴结转移 胃镜+肠镜: 慢性浅表性胃炎 PET-CT：肝脏近膈顶处肿块，考虑肝恶性肿瘤肝门区、胰头旁、门腔间隙及后腹膜多发淋巴结，考虑转移。（无其他原发病灶依据） 小肠胶囊内镜: 原发灶溯源基因检测: 该例淋巴结转移性肿瘤，分化很差，免疫组化提示为肉瘤可能性大，但不能确定其组织来源，分子溯源提示为肝胆来源，请结合临床。 2、入院诊断 患者无其他部位原发肿瘤依据，根据病理结果及现场复查肝穿刺平片，基因溯源检测等结果，考虑原发性HCC合并未分化肝癌； 3、首次MDT讨论及治疗方案 […]
9月22日，阿斯利康与默沙东联合宣布，中国国家药品监督管理局批准其PARP抑制剂利普卓®（商品名：Lynparza，通用名：奥拉帕利片）一项新适应症：奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于同源重组修复缺陷（HRD）阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。 奥拉帕利是阿斯利康和默沙东开展肿瘤创新药物战略合作的重要成果。奥拉帕利于2018年8月首次在中国获批，用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，并于2019年12月再次在中国获批用于BRCA突变晚期卵巢癌一线维持治疗。2021年6月，奥拉帕利在中国获批首个前列腺癌适应症。 在鼓励医药创新及加速推进临床急需新药审批的政策支持下，奥拉帕利再次在中国获批晚期卵巢癌一线维持的新适应症。 此次获批是基于PAOLA-1 III期关键性试验结果。2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上公布了最新总生存期随访数据：尽管约50%的安慰剂联合贝伐珠单抗组患者在疾病进展后交叉接受了PARP抑制剂的治疗，奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗仍可为HRD阳性患者提供总生存期（OS）改善，5年存活患者比例高达65.5%，5年总生存率较安慰剂联合贝伐珠单抗组提高了17%，死亡风险降低了38%。 中国工程院院士马丁表示：“卵巢癌致死率高居我国妇科恶性肿瘤之首，PARP抑制剂的出现及其在卵巢癌一线维持治疗方案中的应用，为推迟复发、延长患者生存并提升治愈可能带来了新的曙光。在PAOLA-1临床试验中，奥拉帕利与贝伐珠单抗组合为HRD阳性患者提供了具有临床意义的总生存期（OS）改善，为一线维持治疗提供了新的选择。” 中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员孔北华教授表示：“卵巢癌已经进入精准治疗时代，HRD检测（包括BRCA1/2突变）对新诊断晚期卵巢癌患者具有重要临床价值，为后续治疗方案的选择和预后判断提供了依据。奥拉帕利与贝伐珠单抗联合方案的获批上市为HRD阳性患者带来明确的生存获益，并进一步体现精准诊疗在卵巢癌领域的重要意义。”
来自生命的力量，来自心灵的觉醒。 【白茶有约】——力量觉醒 interview 第3期 从三个月到四年，换一种方式生活而已 Impression 她 咚友“凤凰*涅槃”是光荣的人民教师，也是一个万事以他人为先的广东潮州小女子，有着潮州女子特有的善良和贤惠；平时喜欢做营养美食，弹弹琴，健健身。 从确诊时遭到多家医院的拒收，医生宣判只剩下三个月生存期，到如今她度过了四年，她是怎么做到的？有什么独特的经验吗？ 我们聊一聊 基础信息 Info 80后 二胎宝妈 乳腺癌 转移 内分泌治疗 辅助治疗 化疗不耐受 腹水 安罗替尼 Q 白茶：看着您运动的记录和美食晒图，非常令人欣喜。您的文字里让我们感受到一股向上的，不屈的力量。您觉得自己是这样的吗？ 凤凰涅槃：我是一个万事以他人为先的小女子！病前是病后依然如此，只不过多了一点点的小私心而已。 Q 白茶：可以说说这个小私心吗？ 凤凰涅槃：就是现在会懂得先爱好自己才有能力爱别人。 Q 白茶：您是在什么时候查出来的？当时是怎样的情况？ 凤凰涅槃：是在二宝20个月大的时候查出来的。那时候二胎+换岗位+家里买房子，全部凑一起了，所以压力比较大吧！一确诊就是乳腺癌晚期，伴全身转移！（温馨提示：女性朋友们记得定期体检，适时释放自己的压力。） Q 白茶：之前都没有任何征兆吗？ 凤凰涅槃：没什么特别的症状，就是偏瘦，但是我是一直的瘦，怀孕也不超110斤的人。当初是因为肝区痛才去找个医生朋友瞧瞧，一躺下人家直接脸都青了。然后就开始做一些检查，还没等检查完就让我去上级医院，不能再耽搁。 于是我就去了广州，经历了三家医院的拒收，医生说如果用药也不会超过三个月，已经到了医生束手无策的状态。后来找到了广州中医药大学第一附属医院的一个熟人介绍的医生，一个专门医治妇科的教授——刘展华。因为是熟人介绍的同时也是潮州人，她并没有拒收，也没有说得很严重，就严厉批评我一句说“做为一名老师，你不爱自己如何爱别人？”（医生此番话点痛了多少女性朋友啊！） Q 白茶：当时您和家人的心情是怎样的？ 凤凰涅槃：我也没有很害怕吧，就是那种既来之则安之的感觉。家里人哭的哭，拜的拜，假装的假装，就是假装没事，跟我说“拜了老爷的，老爷说你这个是个坎，过了就没事的”之类的话，就是为了让我放心治疗吧！ Q 白茶：治疗过程是怎样的呢？ 凤凰涅槃：幸好是查出来后分型分得好，是那种赖阳的。化疗三次后就不耐受，又经历了十二天的高烧和半年多的低蛋白质腹水，然后才渐渐地以内分泌治疗为主，加针剂如肚皮针和打两边屁股的辅助的一种方法维持了两年多。到了2021年初发现肝转那块不但不缩而且有进展的迹象就加了靶向药安罗替尼，目前已经用了一年，已经适应。再到2021年年底就发现指标不降就再加卡培他滨试试。目前治疗效果不错。 当初化疗三次后吐、拉、掉头发，直接把白细胞指标干到零点几，然后发烧十几天，那种精神很好的发烧，后来停掉了化疗。但是很幸运的是，发烧好后肝部一些大的转移瘤消失了。有一个医生有过这样的探究，癌热有可能把肝转移灶癌细胞烧死了。 我有一个关键数据就是查出来的15－3指标是5875。第一二次化疗是：多西他赛110mg+表柔吡星110mg。第三次：多西他赛110mg+表柔吡星110mg+环磷酰胺0.6g。辅助针剂一款是诺雷德，另一款是氟维司群。 腹水整整用了半年，处理方法：每个月都抽腹水，第一次用了红色诺卡氏菌细胞壁骨架、第二次用庆大霉素、甲硝唑氯化钠、多抗等，以扶正抗癌，活血化瘀消肿散结。 Q 白茶：患病后最大的感受是什么？ 凤凰涅槃：心态☞财力☞医缘这三样缺一不可。 回头看看，还是心态起到最大的作用。你想它好它就好，你想它要了你的命它就能要你的命。我需要永远有一颗平和的心。记得有一位病友跟我说，你把它当成一个住在身体里的坏小孩，是自己的骨肉，你对它好它也就对你好。总之是自己的血肉之躯，总不能说是坏小孩你就不要了吧？ […]
恶性肿瘤的治疗，首先要根据病理和分期来确定大方向：对于绝大多数癌症而言，早期主要考虑以手术为主的治疗，中期则多数需要手术、放化疗综合治疗，晚期则多数以药物治疗为主——这本来是业内公认的常识，也被全球绝大多数肿瘤病友所认可。 不过，中国的部分肿瘤病友，有一个根深蒂固的倾向和嗜好：确诊癌症，就要想尽一切办法手术，迫不及待地希望能尽快把肿瘤从身体内拿掉；甚至已经是全身转移的晚期，依然不依不饶地希望能手术，抵触甚至抗拒其他治疗。 那么，今天咚咚就来和大家认真地谈一谈：晚期实体瘤患者，手术到底有没有好处？ 最有冲动接受手术治疗的晚期实体瘤患者，是那些肿瘤长在体表、手术难度相对而言较小的患者，比如乳腺癌。 临床工作中，时不时遇到晚期乳腺癌患者，咨询医生能不能把原发灶切了？这些病友朴素的想法是：乳腺是原发灶，是所有病灶的发源地，把这个发源地和种子库捣毁，多少总有利于控制病情；此外，把原发灶切除哪怕不能减少转移灶，但原发灶里的肿瘤总是减少了，能消灭一个是一个。 想法是美好的，但最终结果如何呢？ 2015年《柳叶刀.肿瘤学》公布了一项国际多中心随机对照临床试验的最终结果，一锤定音式地给出了答案。 350名确诊就是晚期的乳腺癌患者，随机分成两组，实验组接受原发灶切除手术，对照组不接受手术单纯接受传统治疗，中位随访23个月： 两组的中位总生存时间分别为19.2个月和20.5个月，2年生存率分别是41.9%和43%，两组无统计学差异，从数字上看，对照组的生存期和生存率反而更高。 为啥做了原发灶切除的实验组，不仅没有延长生存期，反而甚至还吃了败仗呢？ 原因是多方面的，其中包括手术导致的并发症，术后伤口愈合过程中释放的细胞因子可能一定程度上刺激了转移灶的生长和繁殖，手术本身对机体是一种打击、手术后一段时间里人体免疫力下降导致转移灶进展等。 除了乳腺癌，其他多种实体瘤都做过类似的随机对照临床试验。 比如，另外一个国内非常喜欢反复手术的肿瘤——卵巢癌。卵巢癌是一种非常特殊的妇科肿瘤，经过积极的肿瘤减灭术配合铂类为主的化疗，部分患者可以实现长期生存。 因此，在日常工作中，我们有时候会遇到接受多次肿瘤手术的卵巢癌患者，有的疾病复发一次就做一次手术，累计做过五六次、七八次手术。 但是，对于铂类化疗敏感的卵巢癌患者，反复手术，虽然是业内的“行规”，但是真的可以延长患者的生存期么？ 去年一项发表在最顶尖医学杂志《新英格兰医学》上的随机对照临床试验，给出了否定的答案。 485名对铂类化疗敏感的卵巢癌患者，疾病复发后，随机分组，实验组接受肿瘤减灭术然后配合传统治疗，对照组仅接受传统的药物治疗不接受手术，中位随访48.1个月。 结果显示：相比于对照组，实验组的死亡风险反而增加了29%，两组的中位总生存时间为50.6个月和64.7个月，接受积极手术治疗的患者生存期反而短了一年多，当然两组差异并未达到严格的统计学显著性。其中一个重要的原因是，手术导致的30天内死亡率9%。 除了乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等与性别明显相关的实体瘤，男女通吃的癌症，也有大量类似的数据，举一个例子：肾癌。 在靶向药和免疫治疗PD-1抗体等出现之前，晚期肾癌的患者，不少病友都会尝试接受肾脏切除术——这是老黄历了。如今，在靶向药和免疫治疗层出不穷的当代，晚期肾癌再接受肾脏切除术，其意义已经微乎其微。 2018年，《新英格兰医学》杂志公布的一项国际多中心随机对照临床试验，450名晚期肾癌患者1:1分组，实验组接受肾脏切除术然后口服靶向药巩固，对照组不接受手术直接单纯口服靶向药，中位随访50.9个月。 结果显示：对照组的中位总生存时间是18.4个月，而手术治疗组中位总生存时间为13.9个月，两者无统计学差异，从数字上看还是对照组更长。 引经据典讲了这么多，其实就是为了证明一个非常朴素的常识：对于绝大多数晚期实体瘤，手术切除原发灶从技术上是可行的，但是并不能带来额外的好处；部分对手术有迷恋的病友，要及时纠正错误的认知！ 当然，凡事都不能绝对化。上述讨论的都是全身多发转移，无法通过手术等局部治疗将所有病灶一网打尽的晚期实体瘤案例。 对于极少数虽然出现了远处转移，但是转移病灶较少，而且位置合适，可以通过手术、放疗等局部治疗手段“一网打尽”的寡转移患者，在药物治疗控制稳定的前提下，积极的局部治疗有时候是可取的，能带来巨大的生存获益。详见：同是晚期癌症，为何这类患者可以“治愈”？ 参考文献： [1]. […]
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