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盘点!2019年非小细胞肺癌免疫治疗那些必须知道的重大新闻!

作者:小D|2020年01月06日| 浏览:1607

本文来源:Haalthy肺腾助手

 

对于不适合靶向治疗的非小细胞肺癌患者,免疫治疗是非常重要的治疗手段,可以让部分患者实现长期生存。

2018年第一个非小细胞肺癌免疫治疗药物在中国大陆获批,而到2019年国际上主流的非小细胞肺癌免疫治疗方案基本都在中国大陆获批或申请上市,同时大量我国自主研发的免疫治疗药物纷纷开展肺癌治疗研究并取得可喜成果。

本文将回顾2019年非小细胞肺癌免疫治疗方面获批的主流治疗方案,创新的治疗方案以及新开发的药物。

 

 

K药中国新批三个非小细胞肺癌适应症,无敏感突变患者一线治疗全覆盖

 

3月29日,中国国家药品监督管理局正式批准默沙东的PD-1抑制剂帕博利珠单抗(俗称K药)联合培美曲塞和铂类化疗适用EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性(晚期)非鳞状非小细胞肺癌的一线(初始)治疗。

 

KEYNOTE-189研究数据显示K药联合化疗的中位无进展生存期达9个月,相比单纯化疗的4.9个月显著延长,而K药+化疗的中位总生存期达22个月,相比单纯化疗的10.7个月也显著延长。

 

无论患者的PD-L1 表达高低,均观察到K药联合化疗组的无进展生存期和总生存期获益。

 

而对KEYNOTE-189研究患者耐药后的后续治疗无进展生存期(PFS2)分析结果显示,K药联合化疗的PFS2依然显著优于单纯化疗,提示免疫治疗越早用获益越大。

 

安全性方面,严重不良反应K药联合化疗与单纯化疗发生率相似,进一步分析免疫介导的不良反应和输液反应,K药联合化疗组和单纯化疗组,任意级别不良反应发生率分别为26.4% vs 12.9%;3~5级不良反应发生率分别为10.9% vs 4.5%。

 

10月24日,中国国家药品监督管理局批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗适用于PD-L1(TPS评分)≥1%的EGFR基因突变阴性和ALK阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线单药治疗。

 

KEYNOTE-042研究中国亚组数据显示与化疗相比,K药单药治疗可将总生存期中位数(OS)从13.7个月延长到20.0个月,患者的死亡风险降低了35%。无论PD-L1≥1%、PD-L1≥20%、还是PD-L1≥50%亚组的分析,都有相近的结果。

 

安全性方面:KEYNOTE-042研究中国亚组的数据显示,3~5级不良反应发生率,化疗组为68%,而K药组仅为17%。

 

11月29日,中国国家药品监督管理局批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇适用于转移性鳞状非小细胞肺癌一线治疗。

 

KEYNOTE-407研究中国亚组数据显示,K药联合化疗组的中位无进展生存期为8.3个月,相比单纯化疗组的4.2个月显著延长;K药联合化疗组的中位总生存期达17.3个月,相比单纯化疗组的12.6个月显著延长。

 

中国人群的亚组分析中,所有的亚组(年龄,性别,身体状态,PD-L1表达)都可以从帕博利珠单抗联合化疗中获益。

 

安全性方面,任何级别不良反应发生率两组均为100%,3~5级不良反应发生率两组相似,分别为89%和87%,主要的免疫相关不良反应包括甲亢、甲减、输液反应、肌炎、肺炎、甲状腺炎、1型糖尿病等。

 

综上,对于敏感基因突变阴性,无对应靶向药可用的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗,PD-L1表达<1%可考虑K药联合化疗 ,而PD-L1表达在1%-49%的患者则可根据患者的身体状态和意愿选择K药联合化疗或K药单药治疗,PD-L1表达≥50%的患者则可选择K药单药治疗。

 

 

阿替利珠单抗联化疗美国获批,非小细胞肺癌一线治疗选择更多

 

12月3日美国食品和药品管理局(FDA)依据IMpower130研究结果批准罗氏的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗(俗称T药)联合白蛋白紫杉醇+卡铂用于晚期EGFR基因突变阴性和ALK阴性的非鳞状非小细胞肺癌一线(初始)治疗。

 

IMpower130研究结果显示阿替利珠单抗联合化疗一线治疗的中位总生存期达18.6个月,相比单纯化疗的13.9个月显著延长。

 

阿替利珠单抗联合化疗的常见严重不良反应为中性粒细胞减少症(32%)、贫血(29%)和中性粒细胞计数减少(12%),发生率略高于单纯化疗。免疫相关不良反应发生率,阿替利珠单抗联合化疗组为45%,多为1~2级,常见的免疫相关不良反应包括皮疹、甲状腺功能减退和肝炎。

 

18年底时FDA已批准阿替利珠单抗与贝伐珠单抗、紫杉醇、卡铂联用,用于EGFR突变阴性与ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。

 

19年初罗氏向中国国家药品监督管理局递交阿替利珠单抗单抗上市申请,并获受理。

 

 

中国大陆首个PD-L1单抗获批,局部晚期非小细胞肺癌进入免疫治疗时代

 

12月9日,中国国家药品监督管理局批准阿斯利康的PD-L1抑制剂度伐利尤单抗(俗称I药)用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除III期非小细胞肺癌,成为中国大陆获批的第一个PD-L1抑制剂免疫药物。

 

不可切除III期亦即局部晚期,约30%的非小细胞肺癌患者确诊时为局部晚期,这类患者的标准治疗方案为同步放化疗,PACIFIC研究显示同步放化疗后未进展的患者接受12个月度伐利尤单抗巩固治疗,相比安慰剂可显著提高患者生存率,3年生存率达到57.1%,而安慰剂组则为43.5%。

 

安全性方面,度伐利尤单抗巩固治疗咳嗽、放射性肺炎发生率较安慰剂高,但都是1、2级的轻中度不良反应,而严重的3、4级咳嗽、放射性肺炎发生率与安慰剂没有显著差异。

 

 

O药+伊匹木单抗双免疫治疗一线战胜化疗

 

9月28日ESMO大会上报道了纳武利尤单抗(O药)联合低剂量伊匹木单抗(IPI)一线治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性非小细胞肺癌的Checkmate227研究PART1的最终结果,该研究论文同步发表于权威的《新英格兰医学》期刊上,可见研究的重要性。

 

研究结果显示O药+低剂量IPI在PD-L1≥50%和PD-L1<1%的人群中相比化疗可显著延长中位总生存期,PD-L1≥50%和PD-L1<1%的人群中位总生存期分别为21个月VS.14个月和17.2个月VS.12.2个月,此外TMB不能预测患者接受O药+IPI的总生存期。

 

不良反应方面,O药+IPI的3-4级严重不良反应发生率与化疗相近为33%,但因不良反应中止治疗的患者比例高于化疗(12% VS 5%)。

 

 

卡瑞利珠单抗联合化疗降低28%死亡风险,非小细胞肺癌患者有望用上国产PD-1

 

卡瑞利珠单抗(camrelizumab)是我国恒瑞医药自主研发的抗PD-1单克隆抗体,在多种恶性肿瘤中显示出良好的抗肿瘤活性,目前已在国内上市,适应症为经典型霍奇金淋巴瘤。

 

III期临床研究显示卡瑞利珠单抗联合培美曲塞+卡铂化疗,一线治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性的晚期非小细胞肺癌客观缓解率达60%,疾病控制率87.3%,显著优于化疗组的39.1%和74.4%。

 

中位无进展生存期方面卡瑞利珠单抗+化疗组达11.3个月,显著优于化疗组的8.3个月,PD-L1阳性患者卡瑞利珠单抗单抗+化疗的中位无进展生存期更达15.2个月,也显著优于化疗组的9.9个月。

 

更关键的中位总生存期数据方面,卡瑞利珠单抗+化疗组尚未成熟,即超过50%的患者依然存活,而化疗组的中位总生存期为20.9个月,目前的数据显示卡瑞利珠单抗+化疗相比化疗可降低28%的死亡风险。

 

两组患者总生存期曲线在研究初期即表现出分开的趋势,这提示卡瑞利珠单抗+化疗相比化疗可改善患者的总生存期。

 

安全性方面,卡瑞利珠单抗+化疗组和化疗组发生3/4级严重不良反应的比例分别为66.8%和51.2%;治疗相关的死亡人数分别为5和4例。

 

卡瑞利珠单抗+化疗组仅有反应性皮肤毛细血管增生症的发生率较高,任意级别发生率为77.6%,但其中3级及以上的比例仅为1%。

 

另一方面,血液学毒性包括中性粒细胞减少、贫血等的发生比例较对照组略高,不过值得注意的是,毒副反应虽然发生,但对患者生存与生活质量并未造成严重影响,两组中治疗相关的死亡率并没有统计学差异;同时,治疗中断的发生率与国外研究也基本一致。

 

从免疫相关的毒副反应的角度来看,卡瑞利珠单抗联合化疗组3级以上的免疫相关不良事件中最高的发生率也只有3.4%(肝功能异常),提示卡瑞利珠单抗联合化疗的安全性非常好。

 

目前国内一线免疫治疗联合化疗治疗非小细胞肺癌仅有进口的帕博利珠单抗(K药)获批,不过进口药一家独大的局面很快就要改变了!

 

9月12日,恒瑞医药发布公告称,国家药品监督管理局已受理公司研发的卡瑞利珠单抗联合培美曲塞加卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌的上市申请。

 

 

信迪利单抗联合安罗替尼,晚期非小细胞肺癌一线治疗无化疗新尝试

 

信迪利单抗是我国信达生物自主研发的PD-1单抗,目前已在国内上市,适应症为经典型霍奇金淋巴瘤。

 

安罗替尼我国正大天晴自主研发的口服抗血管生成药物,适应症包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌的三线治疗。

 

既往研究证实,免疫治疗与抗血管生成治疗具有协同效应。

 

I期临床研究结果显示,信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期驱动基因(EGFR/ALK/ROS1)阴性非小细胞肺癌(鳞癌占54.5%)的客观缓解率(ORR)高达72.7%,疾病控制率(DCR)为100%。

 

亚组分析显示,不论患者PD-L1表达高低,TMB高低,客观缓解率都不低于60%。至数据截取时,81.8%(18/22)的患者仍在接受治疗中,仅2例患者出现疾病进展,中位无进展生存期数据尚不成熟,预估6个月 无进展生存率为93.8%。

 

值得注意的是,总共40.9%(9/22)的患者治疗后出现肿瘤内空洞形成,其中4例患者确认为部分缓解,5例患者为疾病稳定。既往研究显示,抗血管生成药物治疗后出现空洞可能提示有获益。

 

患者接受信迪利单抗联合安罗替尼治疗耐受性总体良好,未观察到意料之外的不良反应。3级及以上严重治疗相关不良反应发生率为27.3%(6/22),且多数可逆可控。

 

3级及以上严重不良反应包括:手足综合征、高血压、皮疹、免疫相关肺炎、蛋白尿、心包积液,发生率均为4.5%。

 

总的来说信迪利单抗联合安罗替尼在未经治疗的驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌中展现出令人鼓舞的疗效,值得进一步研究,为患者提供无化疗的一线治疗选择。

 

 

特瑞普利单抗联合培美曲塞+卡铂,EGFR突变患者也适用的免疫治疗方案

 

特瑞普利单抗是我国首款自主研发的PD-1单抗,由上海君实生物研发生产,目前国内批准的适应症为恶性黑色素瘤二线治疗。

 

特瑞普利单抗联合培美曲塞+卡铂化疗治疗靶向治疗失败的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的II期临床研究结果显示,客观缓解率(ORR)为50%,疾病控制率(DCR)达87.5%;中位持续缓解时间(DOR)7.0个月;整体人群的中位无进展生存期(PFS)为7.0个月。

 

尽管PD-L1阳性、EGFR L858R突变或TMB高患者中观察到更好的ORR和PFS,但差别没有统计学意义。

 

联合治疗方案安全可耐受。≥3级治疗相关不良反应发生率为55%,常见不良反应包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血等。≥3级免疫相关不良反应发生率为7.5%,包括1例患者死亡。

 

10.8%的患者因不良反应而终止治疗。免疫相关不良反应发生率非常小,仅为7.5%,安全可控。

 

免疫治疗联合化疗能改变免疫微环境而起到协同作用,疗效大大提高,EGFR突变患者同样能从免疫治疗中获益。

 

这项Ⅱ期研究入组的主要为一线靶向治疗(一代/二代EGFR靶向药)失败后的无T790M突变的患者,但理论上,一线直接应用第三代EGFR靶向药(奥希替尼)治疗失败后的患者接受特瑞普利单抗联合化疗同样能取得相似的疗效。

 

因此,在后续的Ⅲ期研究(登记号NCT03513666)设计中,将进一步扩大入组人群,一线应用奥希替尼治疗失败后的患者无需再进行基因检测同样能入组临床研究。

 

 

PD-1之父陈列平博士又一力作,新一代免疫治疗药物NC318或能抗PD-1耐药

 

PD-1/PD-L1单抗药物虽然实现了免疫治疗的突破,但获益人群依然有限,只有约20%的患者可以长期获益,而且PD-1/PD-L1单抗也会耐药,要让免疫治疗造福更多患者以及克服PD-1耐药,必须找到PD-1以外的靶点。

 

去年3月5日,陈列平团队在顶级期刊《自然·医学》中刊登论文,阐明了一个全新的免疫抑制分子Siglec-15(S15),它在多种肿瘤细胞和髓系来源的抑制性细胞上均有表达,可抑制T细胞发挥抗癌作用。通过抑制Siglec-15,能使患者体内的肿瘤微环境回归正常化,从而实现通过免疫系统来杀灭肿瘤的效果。

 

NC318是针对S15的单克隆抗体,NC318的I期临床研究目前已有13例非小细胞肺癌患者入组,全部为免疫治疗耐药,研究数据显示经NC318治疗,有1例患者完全缓解,1例患者部分缓解,3例患者疾病稳定超过16周。

 

NC318总体耐受良好,未见剂量限制性毒性,最常见的治疗相关不良反应包括腹泻、瘙痒、皮疹、关节痛、头痛、淀粉酶升高和脂肪酶升高。

 

2019年是非小细胞肺癌免疫治疗在中国大陆大发展的一年,由局部晚期到晚期一线、二线免疫治疗主流方案均已获批,而大量我国自主研发的免疫治疗药物肺癌研究也交出靓丽的数据。

 

唯一有遗憾的是,我国医保依然未将PD-1/PD-L1单抗药物纳入肺癌医保药物目录名单,就是说肺癌患者接受免疫治疗依然无法通过医保报销。

 

期望接下来的2020年,医保更给力一些,让患者用免疫治疗时更少负担,更少顾虑。

本文仅供医学药学专业人士阅读

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