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十年征程,肝癌重磅靶向药物全面汇总:这些药物让肝癌摘掉「癌王」帽子!

|2022年12月05日| 浏览:1368

2018-2022年,是肝癌病友们迎来的“梦幻五年”。

 

在这五年间,肝癌的治疗药物仿佛被按下了快进按钮,从“十年药荒”到抗癌新药争相面世,原本被视为绝症的肝癌早已丢下了“无药可救”的帽子,即便是晚期患者也有实现临床治愈的机会。

在2018年以前:肝癌唯一可选的靶向药是索拉非尼,客观缓解率3.3%,中位生存期10.7月(安慰剂是7.9月);虽然疗效差强人意,但医生和患者都别无选择。

而在这些年间,多个靶向/免疫药物横空出世,仑伐替尼、仑伐+PD-1的王炸组合、国产药多纳非尼和T+A组合,在有效率、无进展生存期、总生存期等指标上纷纷超越索拉非尼。

令人激动的是,这些年更多的肝癌重磅抗癌药物纳入了医保,更多的药物的联合数据出炉,不断刷新着患者的最长生存期,我们的癌症治疗“天花板”越来越高。

优秀抗癌药太多,药物应该怎么用,也成了肝癌患者幸福的烦恼。

近期,中国医师协会肝癌专业委员会更新了《肝细胞癌分子靶向药物临床应用中国专家共识(2022版)》。这项专家共识可谓汇聚了中国所有顶尖肝癌专家的临床认知,非常值得仔细阅读,能为肝癌的抗癌治疗带来非常大的帮助。

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肝癌靶向治疗推荐

在此次共识中,推荐的肝癌一线、二线靶向治疗药物包括:

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上述药物中,我们值得重点关注的药物信息包括:

仑伐替尼

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仑伐替尼:“十年油盐不进”的破冰者,客观缓解率24.1%。

仑伐替尼,是一个多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂,2018年8和9月分别被美国FDA和中国药品监督管理局批准作为晚期肝癌一线疗法,打破了自2007年以来晚期肝癌一线治疗尘封十年的僵局。

临床数据显示:仑伐替尼总人群的客观缓解率远超索拉非尼,分别为24.1% VS 9.2%(mRECIST标准);无进展生存期是索拉非尼的2倍,为7.3个月 VS 3.6个月。

值得一提的是,针对中国肝癌患者(乙肝病毒感染多),仑伐替尼的中位总生存期是15个月,而索拉非尼只有10.2个月,提高了4.8个月。因此,仑伐替尼获得了国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范》最新一线推荐,强调对HBV相关肝癌具有较好的生存获益。

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T+A组合

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T+A组合:首次证明免疫联合疗法的生存期优势。

T+A组合,即贝伐珠单抗+阿替利珠单抗的免靶联合治疗。

近期《新英格兰医学杂志》中发表了T+A组合的临床数据,在这个组合的临床试验中,共招募了501位患者,按照2:1的比例接受T+A组合和索拉非尼治疗:

客观缓解率方面,T+A组合以27.3% VS 11.9%的成绩遥遥领先,数据大幅提升超过一倍。而无进展生存期分别为6.8月和4.3月,一年生存率为67.2% VS 54.6%。

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多纳非尼

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多纳非尼:“升级版”索拉非尼。

多纳非尼是一款结构跟索拉非尼很像的药物,堪称“国产升级版”,国家1.1类化学新药。多纳非尼其实是索拉非尼的的氘代衍生物,就是同位素的原理,利用氘(D)替代了索拉非尼酰胺键上的甲基(-CH3)的氢(H),由于C-D(氘)比C-H(氢)键稳定,多纳非尼可能比索拉非尼的安全性更好。

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多纳非尼和索拉非尼结构对比

在已经召开的ASCO会议上(Abstract 4506),国产靶向药多纳非尼公布了一线用于晚期肝癌的临床数据,共招募668例未接受系统治疗的晚期肝癌患者,按照1:1接受多纳非尼或者索拉非尼治疗:

两者的客观有效率差不多,分别为4.6%(多纳非尼) VS 2.7%(索拉非尼);无进展生存期差不多,为3.7月(多纳非尼)和3.6月(索拉非尼);但神奇的是,多纳的中位生存期高于索拉非尼,为12.1月(多纳非尼)和10.3月(索拉非尼),这可能跟多纳非尼的副作用略小,从而给患者提供了更多二线治疗的可能有关。

 

而在二线治疗方面,本次共识推荐的3款靶向药物也有非常不错的亮眼表现:

 

 

瑞戈非尼

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瑞戈非尼是首个获批的肝癌二线治疗的药物,用于索拉菲尼耐药或者不耐受的晚期肝癌患者。RESORCE研究显示,相比于安慰剂,瑞戈非尼组的中位OS延长了2.8个月(10.6个月 vs 7.8个月),TTP延长了1.7个月(3.2个月 vs 1.5个月),ORR提高了7%(11% vs 4%)(mRICIST标准)

基于此,2017年4月,美国FDA批准瑞戈非尼上市,用于晚期肝癌二线治疗。2017年12月,中国NMPA也批准其上市,用于晚期肝癌二线治疗。

卡博替尼

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卡博替尼是第二个获批的肝癌二线治疗药物。根据其临床试验CELESTIAL研究表明,针对只经过索拉非尼治疗的患者来说,卡博替尼的中位生存期达到了11.3个月,而安慰剂组只有7.2个月,无进展生存期同样也有较大幅度提升,延长了3.6个月(5.5月 vs 1.9个月),客观缓解率则从0.4%提升到了4%。

阿帕替尼

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阿帕替尼作为中国自主研发的抗VEGFR-2抑制剂,在肝癌治疗方面拥有出色的临床数据。

在临床实验中,阿帕替尼组的肝癌患者实现了8.7个月的中位生存期,显著高于安慰剂组6.8个月。

生存期方面,阿帕替尼将患者的死亡风险降低了21.5%。对于“油盐不进”的肝癌二线用药而言,这是一个非常不错的临床结果。在无进展生存期方面,阿帕替尼表现的更为优异:在所有可评估的患者中,阿帕替尼组的肝癌患者实现了中位无进展生存期4.5个月,较安慰剂组1.9个月的中位无进展生存期提升了一倍有余,整体疾病进展或死亡风险降低了52.9%。

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其他系统抗肿瘤治疗方案

本次共识中,除上述一线、二线方案中推荐的靶向药物以外,共识还就其他的系统性抗肿瘤治疗方案进行了推荐:

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一线治疗方案


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仑伐替尼联合帕博利珠单抗:大名鼎鼎的肝癌“王炸组合”,临床研究证实,该联合方案展现的疗效非常惊艳,患者中位生存期22.0个月,中位无进展生存期9.3个月,客观缓解率46%

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瑞戈非尼联合帕博利珠单抗:与仑伐替尼联合PD-1抑制剂K药相似,瑞戈非尼联合免疫治疗同样有着让人振奋的临床数据:在瑞戈非尼12mg联合剂量组中,患者客观缓解率达到29%,疾病控制率为94%

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仑伐替尼联合纳武利尤单抗:仑伐替尼与免疫治疗的组合无愧于“王炸”组合的美誉。初步临床数据显示:在30例可评估患者中,患者客观缓解率达76.7%,疾病控制率甚至达到了惊人的96.7%!

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安罗替尼是一种新型小分子多靶点靶向药物。2020年ASCO大会上,研究人员公布了安罗替尼联合派安普利单抗(PD-1抑制剂)一线治疗晚期肝癌患者。结果表明联合治疗组的客观缓解率为24%,疾病控制率为84%,中位进展时间为8.8个月,6个月生存率为91.6%

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阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗:在肝癌治疗领域,大名鼎鼎的RESCUE研究的初步数据显示:阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗用于晚期肝癌一线和二线治疗的客观缓解率分别为34.322.5%,中位无进展生存期分别为5.7个月5.5个月,12个月生存率分别为74.7%68.2%

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卡博替尼联合阿替利珠单抗:临床试验评估了卡博替尼联合阿替利珠单抗与索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌患者的安全性和疗效,结果显示卡博替尼联合阿替利珠单抗较索拉非尼显著改善了无进展生存期(6.8个月 VS 4.2个月)

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德瓦鲁单抗联合曲美木单抗:临床研究显示,德瓦鲁单抗联合曲美木单抗的客观缓解率和生存期分别为20.1%16.4个月,显著高于索拉非尼的5.1%和13.8个月。

 

 

 

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二线治疗方案


雷莫芦单抗是一种VEGFR单克隆抗体。临床研究正式:同安慰剂相比,雷莫芦单抗组患者的中位生存期有一定的提升(8.5个月与7.3个月)、中位无进展生存期也相比显著延长(2.8个月与1.6个月)

综上而言,我们已经看到了晚期肝癌在临床治疗上有了非常大的质的飞跃,在治疗选择上捉襟见肘的局面已然改变。我们相信,在此版共识的基础上,我们的研究学者将会进一步实现突破,更好的治疗药物指日可待。

 

 


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