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乳腺癌再爆新靶点!获FDA快速通道指定,临床获益率高达80%!

作者:半夏|2022年01月12日| 浏览:751

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,严重危害着女性的身体健康。而雌激素受体(estrogen receptor, ER)是乳腺发育所必需的,但同时也驱动了大多数乳腺癌(约80%)的发展。在历史上,曾用过雄激素来治疗乳腺癌患者,但由于人们技术水平和对其认知的不足,导致它的毒性作用限制了其在乳腺癌患者中的临床应用。随着ER药物耐药性不断出现和雄激素受体(androgen receptor,AR)调节剂的不断优化,最重要的是,它不会导致女性发展成男性特征。人们又重新燃起了对雄激素治疗的兴趣。

今日(1月11日),FDA 已将 enobosarm 作为雄激素受体 (AR) 阳性、雌激素受体 (ER) 阳性、HER2 阴性、转移性乳腺癌患者的潜在治疗选择,这些患者在非甾体芳香化酶抑制剂 (AI)、氟维司群 (Faslodex) 和 CDK4/6 抑制剂上进展,且癌症组织中 AR 染色为 40% 或更多。

enobosarm是什么?

enobosarm是一种口服的,一流的,非甾体的,选择性的AR激动剂,设计为具有选择性来激活AR,而不会与其他类固醇激素受体产生交叉反应。选择性组织活动被认为转化为强大的安全性,已被证明是非男性化的,没有肝脏毒性,并且没有血细胞比容的变化一款AR激动剂。

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enobosarm通过激活AR与雄激素结合进入连续高表达状态,使ERα生物活性降低,减少其作用的发挥从而抑制乳腺癌细胞增殖;此外,AR与enobosarm结合后可通过与ERβ启动子区的ARE结合相对上调ERβ的mRNA及蛋白水平在乳腺细胞中的表达,增加ERβ对ERα产生的拮抗作用并减少p21和cyclin D的表达,使MCF-7细胞从G1期进入S期的过程受阻,最终抑制肿瘤细胞增生并促进其凋亡,遏制乳腺癌进展。

内分泌耐药后仍然有效,CBR高达80%!

在一项开放标签,多中心,平行设计的2期G200802试验 (NCT02463032) 中,研究人员着手研究了每天9 mg(n = 72)或18 mg(n = 64)剂量的口服enobosarm治疗绝经后AR阳性,ER阳性转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。

结果发现,在接受 9mg 剂量 enobosarm 的患者中,临床受益率 (CBR) 为 32%(95% CI,19.5%-46.7%);在接受 18 mg 药物治疗的一组患者中,药物诱导的 CBR 为 29%(95% CI,17.1%-43.1%)。9 mg和18 mg队列的中位影像学无进展生存期(rPFS)分别大于5.6个月(范围为0-27.5)和4.2个月(范围为0-16.5)。

此外,AR 染色超过 40% 的患者的总体反应率 (ORR) 为 50%,CBR 为 79%,有21% 的患者发展为进行性疾病;而AR 染色低于 40% 的患者的 ORR 为 0%,CBR 为 18%,该组中有 82% 的患者出现了疾病进展。

还发现在转移环境中对内分泌治疗和CDK4 / 6抑制剂出现进展的患者中,最佳客观肿瘤反应(BOR)为30%,其中包括2个完全缓解(CR)和1个部分缓解(PR)。

Enobosarm的耐受性良好,大多数不良反应(AE)仅为1或2级。该药物导致10.7%的9mg(n = 75)接受该药物的患者和16.4%在18mg(n = 61)接受该药物的患者中出现严重不良反应(AE)。在这些队列中,分别报告了5名和9名患者的3级治疗相关AE(TRAEs);每个队列中1名患者报告了4级TRAEs。

由此可以看出,对于AR表达水平超过40%的患者来说,使用enobosarm可以获得不错的临床获益,ORR达50%;但是对于AR表达低于40%的患者来说,不会获得临床获益。且enobosarm对内分泌治疗和使用CDK4/6抑制剂出现进展后的患者仍然有效。

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目前,一项3 期 ARTEST 试验 (NCT04869943) 正在检查 enobosarm 作为转移性 ER 阳性、AR 阳性、HER2 阴性、晚期乳腺癌患者的三线治疗。要获得入组资格,患者必须使用非甾体类 AI、氟维司群和 CDK4/6 抑制剂获得进展。

作为 3 期 ENABLAR-2 试验 (NCT05065411) 的一部分,Enobosarm 还正在评估与 abemaciclib (Verzenio) 联合使用 Abemaciclib (Verzenio) 联合用于 AR 阳性/ER 阳性乳腺癌患者的二线治疗,这些患者在使用 palbociclib 和非甾体 AI 或氟维司群组合(AR 核染色为 40% 或更高)后进展。

在另一项2期试验中,研究人员将探索将enobosarm与sabizabulin(VERU-111)联合用于治疗2次全身化疗后的转移性三阴性乳腺癌患者。

参考资料:

FDA Grants Fast Track Designation to Enobosarm for AR+/ER+ Metastatic Breast Cancer (onclive.com)

https://www.onclive.com/view/survival-advantages-in-metastatic-breast-cancer-move-the-needle-toward-curative-intent-strategies

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