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2021食管癌诊疗年度盘点:免疫时代的治疗选择| 消傲江湖 第一弹

|2021年12月23日| 浏览:2873
2021年12月18日,由医学界传媒携手北京大学肿瘤医院消化内科团队带来的“消傲江湖”——2021消化道肿瘤年度盘点拉开帷幕。本次会议由北京大学肿瘤医院沈琳教授担任大会主席,带领团队齐聚线上,共同回顾盘点了2021年度食管癌、胃癌、结直肠癌及新药研发领域最新进展。医学界整理本期食管癌诊疗年度盘点精彩内容,让我们先睹为快。

2021食管癌治疗新进展——免疫治疗大放异彩

2021食管癌诊疗年度盘点专场,在北京大学肿瘤医院鲁智豪教授主持下进行。首先由北京大学肿瘤医院曹彦硕教授对2021年度食管癌领域最新进展进行精彩盘点。

01

多项III期临床研究,确立免疫治疗在食管癌中的疗效优势

曹彦硕教授表示:“近年来随着免疫治疗的兴起与发展,食管癌已经全线进入免疫治疗时代。而免疫治疗在食管癌领域发挥作用也是从末线不断向前线探索推进的过程。”
曹彦硕教授分享了免疫治疗在食管癌领域逐步发展的历程。她表示,2019年在美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO—GI)上,公布了KEYNOTE-181[1]的研究数据,与标准化疗相比,帕博利珠单抗单药二线治疗PD-L1阳性晚期/转移性食管癌或食管胃交界部腺癌患者,可以显著延长患者的总生存期(OS)。
在后续的ESCORT研究[2]、ATTRACTION-03研究[3]以及今年ASCO年会上公布的RATIONALE-302[4]研究中都看到了类似的研究结果。自此,免疫治疗成为食管鳞癌患者标准二线治疗方案。《2021中国临床肿瘤学会(CSCO)食管癌诊疗指南》中,也将免疫治疗作为食管癌二线治疗首选推荐方案。
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图1 免疫治疗用于晚期食管癌二线治疗相关研究汇总

02

多项重磅研究数据公布,免疫治疗跻身食管癌一线治疗

基于在临床研究中的优秀表现,免疫治疗成为食管癌二线治疗标准方案。而如何能将免疫治疗带来的治疗优势前移,进一步扩大免疫治疗的获益人群,成为近年来的重要研究方向。
随着今年五项晚期食管癌一线药物治疗重磅研究数据公布,免疫治疗也已经跻身食管癌一线治疗领域。曹彦硕教授表示,今年公布数据的五个食管癌一线治疗研究中,均可以看到免疫联合化疗对比单纯化疗,可以为食管癌一线治疗患者带来非常明确的生存获益。尽管在不同研究中所使用的治疗药物存在差异,中位总生存时间(mOS)和中位无进展生存时间(mPFS)也有所不同,但全部五项研究中,免疫联合化疗相较单纯化疗,均带来了生存获益。与此同时,客观缓解率(ORR)也从单纯化疗组的27%-45%,增加到加入免疫治疗后的45%-72.1%。免疫联合化疗运用于食管癌患者一线治疗,无疑为患者带来了巨大的生存获益。

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图2 免疫治疗用于晚期食管癌一线治疗相关研究汇总

除对免疫治疗药物的研究探索外,曹彦硕教授还为我们介绍了一项由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头开展的,评估晚期食管癌患者早期开展营养与心理干预对预后影响的相关研究。结果显示,尽早介入实施营养与心理干预的晚期食管癌患者,可以看到较为明显的生存获益。亚组分析显示食管癌患者治疗组,生存获益更为明确。

03

免疫治疗在食管癌“围手术期”新辅助、辅助治疗中的探索

曹彦硕教授表示,对于局部晚期可手术切除的食管癌患者,“围手术期”药物治疗对改善生存至关重要。今年,免疫治疗在新辅助及辅助治疗阶段也看到很多相关研究数据呈现,结果令人振奋。

  • PALACE-1研究[5]帕博利珠单抗+CROSS方案,作为新辅助治疗应用于局部晚期可切除食管癌患者。尽管研究入组病例数量较少,但研究数据显示,入组人群中超过一半(55.6%)的原发肿瘤病灶及淋巴结均达到病理完全缓解(pCR),相较于单纯CROSS方案治疗,免疫联合为患者带来明显获益。

  • NICE研究[6]卡瑞利珠单抗+化疗用于局部晚期可切除胸段食管癌患者新辅助治疗,用以观察患者肿瘤缓解情况及安全性。研究结果显示,入组并最终完成治疗接受手术的47位患者,pCR率高达42.5%。期待进一步Ⅲ期临床研究数据公布。

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图3 免疫治疗用于可切除食管癌新辅助治疗相关研究汇总

曹彦硕教授讲道,除上述两项研究,还有很多关于食管癌新辅助治疗策略的探索。不论是同步放化疗+免疫或是化疗+免疫的新辅助治疗策略,研究结果都值得期待。在未来,新辅助治疗策略的研究与探索将成为热点。
对于那些已进行新辅助同步放化疗+R0切除后,未达到pCR的患者如何进行术后辅助治疗,学界一直没有标准的治疗方案。今年4月发表于《新英格兰医学杂志》的CheckMate-577研究[7]为该类型患者的辅助治疗带来了全新的思考。研究结论显示,在术后给予上述患者纳武利尤单抗辅助治疗后,相较于安慰剂组,患者无病生存时间(DFS)、无转移生存时间(DMFS)、PFS均取得了较为明显的改善,复发或死亡风险降低33%。
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图4 CheckMate-577研究

基于上述研究中免疫治疗表现出的优秀疗效与安全性,《2021 CSCO食管癌诊疗指南》已将免疫治疗纳入食管癌辅助治疗。期待更多相关研究数据的公布,为食管癌患者辅助治疗提供更多选择。

讨论环节——食管癌免疫治疗的抉择与探索

曹彦硕教授精彩盘点结束后,北京大学肿瘤医院鲁智豪教授、郑州大学第一附属医院王峰教授、中国医学科学院肿瘤医院刘文扬教授就免疫治疗时代,食管癌治疗策略的选择与探索展开了热烈的讨论。鲁智豪教授表示,今年食管癌诊疗领域最令人兴奋的进展,莫过于五大食管癌一线治疗临床研究获得突破,将食管癌带入全线免疫治疗时代。而食管癌临床诊疗仍有诸多问题存在争议,亟待解决。

01

食管癌一线免疫联合化疗策略中,化疗方案如何选择?

王峰教授表示,KEYNOTE-590研究[8]和CHECKMATE-648研究[9]中,对照组化疗方案均选择了顺铂+5-FU(FP)方案,患者整体ORR率尚不足30%。而在ESCORT-1研究、ORIENT-15研究、JUPITER-06研究中,所选择的紫杉醇+顺铂(TP)方案, ORR率达到45%。尽管并非头对头临床研究,但仍能看出FP方案与TP方案巨大的有效性差异。
有相关研究证实,在食管癌患者的同步放化疗中,选择不同化疗方案联合放疗,患者疗效差异不明显。而在化疗联合免疫后,不同的化疗方案,带来的疗效差异巨大。王峰教授讲道,这可能与免疫联合化疗后,机制协同效应相关。同时,也反映出不同的化疗方案对于免疫治疗的协同作用也有所差异。TP方案联合免疫较FP方案联合免疫的治疗策略,体现出明显的疗效优势,也为化疗方案选择提供了依据。
刘文扬教授表示,对采取根治性同步放化疗的食管癌患者而言,PF方案与TP方案的选择问题由来已久。目前,我国已有多项研究证实在同步放化疗中,不同化疗方案的选择对疗效影响并不明显。建议只需根据患者情况及药物毒性特征进行选择。但在化疗联合免疫策略中,化疗方案则需要参考相关临床研究谨慎选择。

02

在未来,PD-L1或其他的生物标记物,还能否被用来甄别免疫治疗中获益的优势人群?

王峰教授表示,在今年晚期食管癌一线药物治疗的五大临床研究中,PD-L1仍是甄别免疫获益人群的可靠标志物。在KEYNOTE-590研究和CHECKMATE-648研究中,PD-L1表达阳性的患者死亡风险降低更为明显。而PD-L1表达阴性患者亚组,死亡风险降低并不明显,该类患者均无法从联合治疗中获益。
在我国专家主导进行的ESCORT-1研究、ORIENT-15研究、JUPITER-06研究中,采用免疫联合化疗策略后,似乎PD-L1表达情况对最终患者获益影响较小。究其原因,可能是由于我国患者普遍采用的TP、FP化疗方案较西方国家相关研究中的化疗方案疗效更强,导致整体人群获益更高。此外,东西方人种差异导致食管鳞癌患者对免疫治疗的反应不同,疗效也存在差异。因此,PD-L1表达的检测依旧很有必要,是目前最好的疗效预测指标。但仍需考虑人种及化疗方案不同带来的相关影响,结合患者临床特征及其他相关标志物,才能更加准确的甄别免疫治疗获益人群。
刘文扬教授讲道,在食管鳞癌治疗领域,生物标志物的探索非常重要。生物标志物还需要与食管癌相关临床特征相结合。同时,受制于食管癌活检取样组织较小,因此PD-L1表达结果的代表性仍较局限。未来,探索更具代表性的生物标志物是重要的研究趋势。

03

对于前线治疗已经使用免疫或免疫联合方案,并出现了耐药或疾病进展后,应当如何进行治疗药物选择?

“关于免疫治疗耐药,自免疫治疗运用于食管癌治疗之初就引发大家的思考和关注。毕竟,肿瘤耐药后的治疗选择非常困难。”王峰教授表示:“我们看到免疫单药在食管癌二线治疗中作用有限。根据目前的小样本研究,我想未来‘联合’是一个重要的方向。”
王峰教授表示,对于一线免疫耐药后的二线治疗选择,以及免疫治疗跨线应用的问题。目前认为免疫治疗跨线应用很有必要,但在治疗组合上免疫治疗需要“换伙伴”或者“加帮手”,探索更多联合方案。免疫联合抗血管药物、靶向药物、免疫治疗以及局部放疗都可能成为未来解决继发性耐药的重要策略。
刘文扬教授表示,放疗科医生治疗的一线耐药食管癌患者,大都接受了较长时间的内科治疗。食管癌原发病灶严重影响了患者的生活质量,吞咽功能障碍也将直接影响了患者的营养摄入。因而,对于原发灶局部进展,放疗可以达到缩瘤缓解症状,改善患者营养状况的目的。目前多项研究正在进行,试图了解放疗如何与免疫治疗机制协同,相互促进更好发挥抗肿瘤效果。

04

局部晚期食管癌患者辅助及新辅助治疗的最佳策略是什么?如何排兵布阵?

王峰教授表示,食管癌在新辅助领域引入免疫治疗后,学界争论的焦点主要集中于联合治疗策略是否仍需加入放疗。根据今年食管癌新辅助治疗相关研究数据,放疗+化疗+免疫新辅助治疗,患者术后pCR率达到55%以上。化疗+免疫进行新辅助治疗,患者术后pCR率也能达到40%以上。加入放疗仅提升约10%的pCR率。考虑到放疗+化疗+免疫对患者带来的严重不良反应,同时化疗+免疫新辅助治疗不仅带来了较高的pCR率,而且手术难度也不会因免疫治疗引入而增加。化疗+免疫可能成为食管癌新辅助治疗的“新宠”。
同时,新辅助治疗周期也是讨论的热点。王峰教授讲道,大量研究显示,pCR率与患者生存时间正相关。但为达到较高的pCR率,长时间免疫治疗可能会导致免疫相关不良反应的发生。因此,治疗周期的确定至关重要,尚需相关临床研究进一步探索。未来,随着各类临床辅助评价手段的发展,如果能够在术前准确预测患者能否达到pCR,部分患者可以随访观察甚至避免手术,值得期待。免疫治疗加入后,新辅助治疗得到了更好的肿瘤退缩效果,期待能够进一步提高手术R0切除率,同时更多的不可切除食管癌患者也有望通过新辅助治疗转化为可手术患者,改善预后。
刘文扬教授表示,局部晚期食管癌患者的治疗没有最好,只有更好。最初,依靠化疗进行新辅助治疗,患者的pCR率仅5%,与同步放化疗的效果无法比拟。而新辅助领域引入免疫治疗后,仅依靠化疗+免疫,pCR率就达到40%以上,与同步放化疗非常接近。我国幅员辽阔,不同地区食管癌患者接受治疗差别较大。希望免疫治疗能够进一步丰富肿瘤治疗的“工具箱”,使得每位患者均能够选择最好的治疗方案。

免疫治疗时代,食管癌患者“活得长,更要活得好”

结束了精彩的讨论,王峰教授和刘文扬教授对食管癌领域未来发展做了简短的预测。王峰教授表示:“近年来食管癌患者围手术期治疗的选择愈发丰富,不论是新辅助治疗或是辅助治疗,医生都有了更多的选择。未来随着相关研究的深入,选择愈发丰富,我们不仅能使患者活的更长,还要让他们活的更好。”刘文扬教授表示:“伴随着近年来肿瘤诊疗领域的迅猛发展,未来在食管癌治疗领域,我想不论是围手术期,还是一线、二线治疗都将全面开花,期待更多更好的治疗药物惠及患者。”
最后,鲁智豪教授表示,2021年度对于食管癌诊疗领域是不平凡的一年。伴随着相关临床研究取得突破,食管癌全面进入免疫治疗时代。未来,随着药物选择和治疗手段的增加,多样性、精准化、个体化综合治疗方案必将为患者带来更大的帮助。

 

参考文献:
[1] Takashi Kojima , Manish A Shah , Kei Muro. Randomized Phase III KEYNOTE-181 Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer. lin Oncol.2020 Dec 10;38(35): 4138-4148.doi: 10.1200/JCO.20.01888.Epub 2020 Oct 7.
[2] Huang J, Xu J, Chen Y, et al. Camrelizumab versus investigator’s choice of chemotherapy as second-line therapy for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ESCORT): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2020,21(6): 832-842.
[3] Kato K, Cho BC, Takahashi M, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2019,20(11): 1506-1517.
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[7] Kelly R, Ajani J, Kuzdzal J, et al. LBA9_PR Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer (EC/GEJC) following neoadjuvant chemoradiation therapy (CRT): First results of the CheckMate 577 study[J]. 2020, 31:S1193-S1194.
[8] Kato K, Sun J, Shah M, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy in patients with advanced esophageal cancer: The phase 3 KEYNOTE-590 study[J]. ESMO, 2020.
[9] Chau I, Doki Y, Ajani JA, et al. Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma: First results of the CheckMate 648 study. 2021 ASCO Annual Meeting.

 

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