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Margetuximab获FDA批准胃食管癌孤儿药!HER2靶向药耐药不用愁!

作者:小D|2020年06月09日| 浏览:1078

  文章来源:找药宝典

 

近日Margetuximab被美国食品和药物管理局(FDA)批准成为治疗胃食管癌(GEA)患者的“孤儿药”,其联合帕博利珠单抗≥2线治疗HER2+、PD-L1双阳性GEC患者,mOS达20.5个月。其实该药早在2018年就已经被FDA授予快速通道认定,用于治疗转移性或局晚期HER2阳性乳腺癌患者治疗的,又在去年ASCO治疗HER2+乳腺癌中完胜赫赛汀。除Margetuximab之外,在HER2+胃食管癌的治疗领域,还有两大明星靶向药——DS-8201和RC-48,接力HER2靶向耐药患者的超长待机!

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 Margetuximab作用机制

Margetuximab(又名MGAH22)是一种源于生物制药公司MacroGenics专有Fc优化技术平台的新型Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体,通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)提高对肿瘤细胞的杀伤力。并且该药具有与曲妥珠单抗(赫赛汀)相似的HER2结合和抗增殖作用,同时其优化的Fc结构域能够增强免疫系统的参与。M优化的Fc结构域增加了对激活型Fc受体(FcR)CD16A的亲和力,并降低了对抑制型FcR CD32B的亲和力。低亲和力CD16A-158F等位基因(约85%人群)已知与曲妥珠单抗和其他抗体疗法降低的临床治疗反应相关。

Margetuximab的工作机理示意图

 

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 Margetuximab联合PD-1坚守GEA后线,mOS达20.5个月

该研究是一项开放标签、单臂、剂量递增和队列扩展的II期临床试验。共纳入92名之前接受化疗和曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的HER2阳性胃癌(GC)/GEJ癌患者纳入转移性环境,包括61名胃癌患者和31名GEJ癌患者。患者都接受Margetuximab(15mg/kg,Q3W)联合帕博利珠单抗(200mg,Q3W)。

总人群(n=92)vs HER2+患者(n=71)vs双阳性(n=25)患者:

  1. mOS(中位总生存期):12.5 vs 13.9 vs 20.5个月,

  2. ORR(客观缓解率):21.7% vs 28.2% vs 48%,

  3. mPFS(中位无进展生存期):2.7 vs 4.3 vs 4.8个月,

  4. DCR(疾病控制率):54.4% vs 63.4% vs 76.0%。

  5. 毒性是可控制的,19.6%的患者观察到3级以上治疗相关不良事件。

不难看出margetuximab联合帕博利珠单抗对HER2和PD-L1双阳性胃食管癌(GEA)患者的疗效最佳,尤其在双阳性的胃癌患者(GC)ORR和DCR更高,但总生存期不变。不知此联合方案是否有望成为HER2及PD-L1双阳性人群的无化疗方案。接下来给大家介绍两个在本次ASCO中爆出的明星抗HER2的ADC型药物,既可靶向结合抑制,也可裂解化学抗癌。

 

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 DS-8201后线HER2阳性胃癌,效率高达51.3%!

DESTINY-Gastric01临床研究是一项开放标签、多中心,随机的II期试验。旨在研究DS-8201治疗HER2+的晚期胃癌或胃食管腺癌患者的疗效和安全性,共纳入了187例既往中位治疗2线疾病进展的HER2阳性的晚期胃癌及胃食管结合部肿瘤患者,其中44.4%的患者接受过3线治疗,所有患者均接受过抗HER2治疗。

结果显示DS-8201组的ORR达51.3%(p<0.0001),其中11 例患者CR和50例患者PR,确认ORR为42.9%(p<0.0001)DCR达85.7%(p=0.0005)中位PFS达5.6 m (HR, 0.47 ; P = .0003),mOS达12.5m(HR, 0.59 ; P = .0097),降低了41%的死亡风险,显著延长OS(先前预设值P = .0202),1年OS 率为52.1%。均优于化疗组。

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 RC48≥二线治疗晚期胃癌,ORR达23.6%

本次多中心临床研究是一项单臂II期临床研究,旨在探索RC48治疗HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌的疗效与安全性。共纳入127例既往接受过2线或2线以上系统化疗的HER2过表达晚期胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者,以独立疗效评价委员会(IRC)评估,该研究的主要终点为ORR,次要研究终点为OS、PFS和不良反应。

本次研究结果显示:ORR为23.6%,PFS为4.1个月,OS为7.5个月,在安全性方面,RC48常见不良事件为白细胞计数降低、脱发、中性粒细胞计数降低等,以轻中度为主,临床上基本可控。

 

就治疗HER2+的患者来说,DS-8201的ORR达51.3%, mOS达12.5m优于RC-48的试验结果(ORR为23.6%,OS为7.5个月)和Margetuximab的实验结果(ORR为28.2%,ORR为13.9个月),但在治疗双阳性患者的疗效上还有待商榷,需要更多的试验结果分析。

其中Margetuximab目前正在开展2/3期MAHOGANY研究,旨在探索Margetuximab联合化疗、或再联合PD-1单抗、或再联合PD-1-Lag3双抗一线治疗HER2阳性胃癌的疗效与安全性,选择最佳者与曲妥珠单抗联合化疗进行对照,就目前柳叶刀爆出的一线HER2治疗最新新方案——帕博利珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗的II期临床试验结果:mOS达 27.3 个月、DCR达100%来说,该方案一线治疗取得阳性结果的可能性较大。也期待以上介绍的多种方案早日取得更多阳性结果,造福更多患者。

参考文献:

1.https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-margetuximab-orphan-drug-status-for-gastric-cancer

2.2020 ASCO

 

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