胃癌是世界第三大癌症相关死亡原因，2020年全球新增超过100万例胃癌患者，超过76.8万人死亡。我国胃癌发病率尤其高，位居所有瘤种第二位，也是我国癌症相关死亡的主要原因之一。据GLOBOCAN统计，2020年我国新发胃癌患者高达48万，中国胃癌发病率和死亡率分别占全球的44%和62%。由于胃癌早诊疗率低，预后较差，胃癌患者生存期较短，转移性胃癌中位生存期不到1年。
胃癌早期诊断与治疗市场潜力巨大，临床需求在很大程度上未被满足，虽然化疗仍然是胃癌的主要治疗方案，但近几十年发展迅速的靶向药物已经成为治疗胃癌的新希望。例如，在HER2阳性胃癌患者中，一线化疗中加入曲妥珠单抗可提高生存率。在二线药物中，可以使用血管内皮生长因子（VEGF）受体抑制剂雷莫芦单抗作为单一药物或与化疗联合使用，免疫检查点抑制剂派姆单抗获批用于胃癌三线治疗。
以下我们总结针对胃癌的靶点以及相应的靶向药物。
HER2，也被称为红细胞病致癌基因B2（ERBB2），是由第17号染色体上的ERBB2编码的原癌基因。其蛋白产物是一种膜结合的酪氨酸激酶受体，促进细胞增殖和抑制凋亡，导致肿瘤的发生。约13-22%的胃癌中存在HER2蛋白过表达和/或基因扩增（HER2阳性）。
1.1 曲妥珠单抗（Trastuzumab）
曲妥珠单抗是一种靶向HER2细胞外结构域的重组人源化IgG1单克隆抗体。该药物高亲和力结合、阻断her2介导的细胞信号通路，针对过表达HER2的肿瘤发挥细胞介导抗体依赖的细胞毒效应。
2010年，III期ToGA（曲妥珠单抗胃癌）试验证明，在her2阳性（IHC3+或FISH过表达）局部晚期、复发或转移性胃腺癌患者的一线化疗中增加曲妥珠单抗能改善mOS（13.8月vs11.1月），有效率（ORR）为47%，而单纯化疗组为35%，两组不良事件（AE）发生率相似。2010年，FDA批准曲妥珠单抗作为her2阳性胃癌患者联合化疗的一线治疗药物。
1.2 T-DM1（Trastuzumab emtansine）
T-DM1是一种ADC药物，由曲妥珠单抗与微管蛋白抑制剂伊美坦辛稳定连接剂连接而成。该药物针对her2阳性肿瘤细胞，通过胞内释放细胞毒性伊美坦辛诱导有丝分裂停止和细胞凋亡。
一项（GATSBY）纳入415名HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的国际随机、开放标签、2/3期研究（二线采用T-DM1或紫杉醇治疗），T-DM1和紫杉醇治疗组的中位总生存期分别为7.9个月和8.6个月，中位无进展生存期分别为2.7和2.9个月，3和4级不良事件发生率分别为59.8% 和70.3%，结果表明T-DM1疗效并不优于紫杉醇。
1.3帕妥珠单抗（Pertuzumab）
帕妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，其作用机制与曲妥珠单抗相似，只是HER2受体蛋白上的表位结合位点不同。在2018年的III期JACOB试验中，既往未治疗的her2阳性转移性胃癌癌患者未能显示OS改善。
1.4 拉帕替尼（Lapatinib）
拉帕替尼是一种有效的ATP竞争抑制剂，可抑制表皮生长因子受体（EGFR）和HER2。
2011年，SWOG对晚期her2阳性胃癌患者进行了拉帕替尼作为一线治疗药物的II期试验，发现单药响应率为9%。随后启动的一项大型III期LOGiC试验，将未经治疗的晚期her2阳性GEJ腺癌随机分配给化疗（卡培他滨和奥沙利铂）+拉帕替尼与化疗+安慰剂。结果显示，拉帕替尼的加入没有改善OS（12.2个月vs10.5个月）。2014年，针对亚洲人群的her2扩增晚期胃癌二线治疗 的TyTANIII期试验，同样显示在加入拉帕替尼后，OS没有改善。
1.5 DS-8201 （Trastuzumab deruxtecan）
DS-8201是一种新型her2靶向ADC药物，由人源化单克隆抗体经过可裂解肽连接到拓扑异构酶I抑制剂负载组成。2019年完成DS-8201在her2晚期胃癌或GEJ癌中的安全性、耐受性和活性的I期研究。
基于DESTINY-Gastric01临床试验结果，DS-8201在多个国家被批准用于治疗接受过至少接受过两种治疗方式并出现进展（包括含铂类化疗或者是曲妥珠单抗等）的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。实验结果显示，DS-8201 mOS为12.5个月，ORR为40.5％ ,mPFS为5.6个月，mDOR为11.3个月，死亡率降低了41%。
2022年ESMO公布的II期DESTINY-Gastric02研究结果，进一步验证DS-8201的临床获益，使得DS-8201向HER2阳性胃癌二线标准疗法再进一步。
1.6 马吉妥昔单抗（Margetuximab）
马吉妥昔单抗是一种抗HER2抗体。2017年，研究人员报道了马吉妥昔单抗在her2阳性实体瘤（包括胃癌）患者中的I期研究。60例患者进行了肿瘤反应评估，7例（12%）患者实现部分缓解,31例（52%）患者病情稳定，AE为轻至中度，结果表明单药马吉妥昔单抗在her2表达的肿瘤患者中具有良好的耐受性和良好的活性。
2018年，一项I/II期随访试验检测了马吉妥昔单抗联合派姆单抗治疗晚期her2阳性PD-L1非选择性胃癌。38例可评估患者中，7例（18.4%）患者实现PR,11例（28.9%）患者实现SD。该研究初步验证了马吉妥昔单抗+派姆单抗在二线治疗中具有良好的耐受性和初步抗肿瘤活性。针对马吉妥昔单抗+免疫检查点抑制剂+化疗的3期临床研究正在进行中（NCT04082364）。
EGFR家族由四个成员组成：EGFR（HER1），HER2，HER3和HER4。EGFR被配体激活后，启动多种下游信号通路，导致细胞增殖和癌症发展。EGFR在30%以上的胃和食道腺癌中过表达，且与预后不良高度相关。
2.1 西妥昔单抗（Cetuximab）和帕尼单抗（Panitumumab）
西妥昔单抗和帕尼单抗分别是重组人鼠和人嵌合EGFR IgG1和IgG2单克隆抗体。西妥昔单抗和帕尼单抗联合化疗的III期临床试验已有两项阴性结果。
然而，一些小型针对EGFR过表达的胃食管癌患者进行治疗的临床研究显示，anti-EGFR有较高响应率，患者生存期得到延长。表明EGFR靶向药物可能在适当选择患者群体后发挥治疗作用。
血管生成对肿瘤的生长和转移至关重要，VEGF通过促进内皮细胞增殖和增加血管通透性诱导肿瘤血管生成，胃癌组织经常表达高水平的VEGF，与更晚期的疾病和较差的预后相关。
3.1 贝伐珠单抗（Bevacizumab）
贝伐珠单抗是VEGF单克隆抗体，单一治疗或与化疗联合使用时能够抑制肿瘤生长。2010年，AVAGAST III期试验评估卡培他滨+顺铂+贝伐珠单抗一线治疗晚期胃癌的效果，贝伐珠单抗组的mOS为12.1个月，对比化疗组的mOS为10.1个月，无统计学意义差异。然而，与安慰剂相比，贝伐珠单抗组的无进展生存期（PFS）（6.7月vs5.3月）和ORR（46%vs37.4%）确实有所改善。2015年，另一项来自中国的III期AVATAR研究也发现贝伐珠单抗+卡培他滨/顺铂治疗晚期胃癌的OS没有明显改善。
3.2 雷莫芦单抗（Ramucirumab）
雷莫芦单抗是一种重组人免疫球蛋白G1（IgG1）中和单克隆抗体，特异性用于VEGF受体-2（VEGFR2）。
2014年，REGARD三期临床试验中，对比雷莫芦单抗与安慰剂在晚期胃癌或GEJ癌患者二线治疗的效果，雷莫芦单抗组的mOS为5.2个月，安慰剂组为3.8个月。两组间AE发生率相似，但雷莫芦单抗组高血压发生率较高。另一项III期RAINBOW研究了在晚期胃癌或GEJ癌患者使用雷莫芦单抗+紫杉醇与安慰剂+紫杉醇的二线治疗效果，研究显示联合使用雷莫芦单抗+紫杉醇组的mOS显著改善至9.6个月，紫杉醇组为7.4个月，mPFS 4.4个月vs 2.9个月，ORR 28%vs16%，该结果为晚期胃癌患者建立了新的二线治疗标准。
2016年，研究人员评估了一线患者在化疗（mFOLFOX6）中加入雷莫芦单抗的情况。总共168例患者被随机分配到mFOLFOX6+雷莫芦单抗或安慰剂组，尽管雷莫芦单抗组患者有更高的疾病控制率（85% vs 67%），但mPFS（6.4 vs 6.7个月）和mOS（11.7vs11.5个月）没有观察到差异，至此雷莫芦单抗未能获批一线治疗。2019年，第三期RAINFALL评估了645例未治疗的晚期GEJ胃腺癌患者，并将他们随机分组接受顺铂+卡培他滨联合或不联合雷莫芦单抗的治疗。然而，在化疗中加入雷莫芦单抗并没有改善OS（雷莫芦单抗组的mOS为11.2个月，安慰剂组为10.7个月）。
雷莫芦单抗被FDA批准为单药或与紫杉醇联合用药，用于治疗在含氟嘧啶或含铂化疗后病情进展的晚期或转移性胃癌或GEJ癌患者。
3.3 阿帕替尼（Apatinib）、瑞戈非尼（Regorafenib）、舒尼替尼（Sunitinib）、索拉非尼（Sorafenib）
靶向VEGF的另一种策略是小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），实现抑制VEGF受体的功能。
阿帕替尼是一种靶向VEGFR-2的小分子TKI，在中国的Ⅲ期试验中，患者被随机分为阿帕替尼组和安慰剂组，阿帕替尼单药组的mOS为6.5个月，安慰剂组为4.7个月。阿帕替尼于2014年10月被NAMP批准用于二线化疗后的转移性胃腺癌或GEJ腺癌。
瑞戈非尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，2016年II期integration试验对比了瑞戈非尼在晚期胃腺癌与最佳支持治疗的疗效，患者被随机分配到利戈拉非尼或对照安慰剂组，瑞戈非尼mPFS为2.6个月，安慰剂组为0.9个月，mOS无统计学意义的增加（5.8 vs 4.5个月）。
2019年，一项1b期试验（REGONIVO），针对晚期胃癌或结直肠癌患者，纳入50名既往治疗过的晚期或转移性胃癌或结直肠癌患者接受瑞戈非尼+纳武单抗治疗。入组患者大部分有MSS，59%PD-L1表达阴性，14%之前接受过免疫检查点抑制剂治疗。研究显示ORR为40%，疾病控制率为88%，其中胃癌患者的ORR为44%，结肠直肠癌患者的ORR为36%。瑞戈非尼+纳武单抗的安全性得到验证，并初步展示了抗肿瘤活性。
其他药物，如舒尼替尼和索拉非尼，虽然在单臂研究中展示了一定效果，但随机试验结果并没有明显的优于化疗。
mTOR属于PI3K相关激酶家族，主要通过PI3K/Akt/mTOR信号通路调节细胞生长和增殖。研究表明胃癌细胞模型中mTOR活性失调，因此确定mTOR为一个潜在的胃癌治疗靶点。
4.1 依维莫司（Everolimus）
依维莫司是一种口服mTOR抑制剂，早期针对晚期胃癌的试验显示，疾病控制率为56%，无任何影像学反应。2013年，一项III期临床试验GRANITE-1发现，依维莫司并没有改善化疗失败的晚期胃癌患者的生存期（依维莫司组的mOS为5.4个月，安慰剂组为4.3个月）。
间充质上皮转变（MET）因子受体是肝细胞生长因子（HGF）的受体酪氨酸激酶，HGF/MET通路的失调会促进肿瘤生长和转移。在胃癌中26-74%的病例报告有MET表达，2-23%的病例报告有基因扩增。
5.1 利妥木单抗（Rilotumumab）、奥那妥组单抗（Onartuzumab）
利妥木单抗是一种完全人单克隆抗体，选择性靶向MET受体的配体HGF。2017年，III期rilomem-1试验报道中，在胃癌和GHJ阳性MET患者化疗基础上增加利妥木单抗，未观察到OS改善（利妥木单抗组mOS为8.8月，化疗组mOS为10.7个月）。
奥那妥组单抗是一种重组的、完全人源化的单克隆抗体，能够与MET的细胞外结构域结合。2014年，III期MET-Gastric trial临床研究显示，在未经治疗MET阳性胃食管腺癌患者化疗基础上添加奥那妥组单抗，未观察到OS改善（安慰剂+化疗组的中位生存期为11.3个月，奥那妥组单抗+化疗组为11.0个月）。在事后探索性亚组分析中，MET2+/3+亚组治疗组间ORR无差异。
总之，利妥木单抗和奥那妥组单抗在胃食管癌的治疗中没有明显效果。
DNA损伤反应的失调导致基因组不稳定，从而诱导肿瘤的发生。毛细血管扩张突变蛋白（ATM）是DNA损伤对双链断裂反应的关键激活因子。ATM缺乏与对聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的敏感性有关，高达22%的转移性胃癌患者可能存在ATM低表达或可检测到的表达。
6.1 奥拉帕尼（Olaparib）
奥拉帕尼是一种口服聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，可阻断DNA修复，导致同源重组修复缺陷的肿瘤凋亡。2017年III期GOLD研究显示，在整体和ATM阴性转移患者中，奥拉帕尼与紫杉醇联合使用未能在统计学意义实现生存率改善（奥拉帕尼组的mOS为8.8个月，安慰剂组为6.9个月，预先指定的显著性设置为0.025，而不是更常见的0.05）。
在过去的十几年里，免疫疗法彻底改变了癌症的治疗格局。其中PD1主要表达在激活的T细胞上，抑制PD-1可阻止PD-1与其配体PD-L1和PD-L2结合，从而恢复抗肿瘤免疫。研究表明PD-L1在胃癌中过表达，使PD-1成为极具潜力的靶点。
7.1 纳武单抗（Nivolumab） 、伊匹单抗（Ipilimumab）
纳武单抗是PD-1的全人IgG4单克隆抗体抑制剂。2017年，Ⅲ期ATTRACTION-2试验评估了纳武单抗（未区分PD-L1表达量）作为三线治疗与安慰剂在亚洲晚期胃癌或GEJ癌患者中的疗效。患者被随机分配到接受纳武单抗或安慰剂组，结果显示纳武单抗组mOS 为5.26个月，安慰剂组为4.14个月。此外，纳武单抗组12个月的OS为26.2%，安慰剂组为10.9%。基于此，纳武单抗在日本获得批准，但美国尚未被批准用于胃癌治疗。
2018年，开放标签的CheckMate-032I/II期研究评估了纳武单抗与纳武单抗+伊匹单抗在欧美人群中难治性胃癌、食管癌和GEJ癌患者中的疗效和安全性。针对至少一次化疗后病情进展的患者，每2周接受纳武单抗单用3mg/kg（NIVO3）或纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg（NIVO1+IPI3）或纳武单抗3mg/kg+伊匹单抗1mg/kg（NIVO3+IPI1）治疗。NIVO3组ORR为12%，NIVO1+IPI3组为24%，NIVO3+IPI1组为8%。NIVO3组的中位缓解时间为7.1个月，NIVO1+IP3组为7.9个月。在接受NIVO3、NIVO1+IPI3和NIVO3+IPI1的患者中，分别有17%、47%和27%的患者发生3/4级TRAEs。
Checkate-032研究结果表明，纳武单抗和纳武单抗+伊匹单抗在针对接受过治疗的晚期胃癌、食管癌和GEJ癌的西方患者中显示了持久的抗肿瘤活性以及安全性。目前，一项开放标签III期试验（NCT02872116）正在评估纳武单抗和伊匹单抗联合化疗/不化疗针对一线胃癌或GEJ癌患者的疗效。
7.2 派姆单抗（Pembrolizumab）
派姆单抗是一种人源化IgG4单克隆抗体，可以与PD-1结合，阻止与PD-L1和PD-L2相互作用。2018年，一项开放标签、单臂、II期临床试验KEYNOTE-059评估了派姆单抗在既往治疗过GEJ胃癌患者中的安全性和有效性。该单臂研究招募259例患者，结果显示，派姆单抗单药治疗的ORR为11.6%，mOS为5.6个月，PD-L1阳性组的ORR为15.5%，mOS为5.8个月。基于此，派姆单抗获批用于PD-L1阳性胃腺癌和GEJ腺癌的三线治疗。
二线（KEYNOTE-061）III期研究显示，与紫杉醇相比，对于PD-L1阳性（综合阳性评分（CPS）≥1）的晚期胃癌或GEJ癌，派姆单抗并没有显著改善OS（帕姆单抗mOS为 9.1个月，紫杉醇mOS为8.3个月）。
二线（KEYNOTE-181）III期研究对比了派姆单抗与化疗的治疗效果，包括食管转移性鳞状细胞癌（SCC）、食管腺癌。结果显示，派姆单抗组的mOS生存期为9.3个月（CPS≥10），化疗组为6.7个月，在整个研究人群中无差异。在KEYNOTE-181研究中， SCC患者的mOS改善最显著，这最终使得派姆单抗获批用于食管CPS≥10的SCC的二线治疗。
在美国，派姆单抗已经获批用于MMRd/MSI-H胃癌的二线治疗和PD-L1≥1%的胃腺癌的三线治疗。
7.3 阿维鲁单抗（Avelumab）
阿维鲁单抗是一种人抗PD-L1 IgG1抗体，结合PD-L1并抑制其与PD-1的相互作用。2019年，JAVELIN（NCT01772004）和实体肿瘤JPN（NCT01943461）两项I期研究，阿维鲁单抗在晚期胃癌和GEJ腺癌患者治疗中显示了安全性和潜在的临床疗效。
2018年，III期JAVELIN Gastric300在晚期胃癌或GEJ癌患者中比较了阿维鲁单抗与化疗作为三线治疗，但试验没有达到其主要的OS终点（阿维鲁单抗组的mOS为4.6个月，化疗组为5.0个月）。因此，目前阿维鲁单抗在晚期胃癌的治疗中没有作用。
另外一项Ⅲ期试验(JAVELIN Gastric 100)显示，在晚期胃癌(GC)或胃食管连接癌(GEJC)患者总人群或预先确定的PD-L1阳性人群中，阿维鲁单抗效果并不优于持续化疗。
化疗多年来一直是晚期胃癌的主要治疗方法，但随着人们对基因和信号通路认识的不断加深，靶向药物时代已经来临。
曲妥珠单抗+化疗被认为是her2阳性胃癌的标准一线治疗方法，VEGFR2抑制剂雷莫芦单抗获批用于胃癌二线治疗，DS-8201也被认为有潜力成为胃癌二线疗法。派姆单抗在PD-L1阳性肿瘤的三线治疗或MSI高肿瘤和SCCCPS≥10的二线治疗中具有很大的前景。此外，包括Trop2，Claudin18.2等靶点的研究结果，也为胃癌靶向治疗提供新的方向。
展望未来，靶向药物与手术、放疗和化疗相结合的策略可能为我们的终极追求带来新的机会：提高生存率和减少症状。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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