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手术+药物巩固治愈率高:药物先用还是后用更好?

|2022年10月13日| 浏览:1291

截止到目前,手术依然是绝大多数实体瘤患者走向治愈最可靠的治疗手段。不过,为了降低术后复发和转移的风险,一部分肿瘤较大、合并淋巴结扩散、具有其他高危因素的病友,除了手术,还需要接受包括化疗、靶向治疗和免疫治疗在内的药物治疗进行巩固,药物和手术互相配合,是多数早中期实体瘤患者最常用的根治性手段。

 

药物治疗和手术互相配合,从时间顺序上看,有两种模式:

 

  • ● 先手术,然后再安排药物巩固,这是最经典的辅助治疗模式;

 

  • ● 另一种模式是,先药物治疗一段时间,然后再安排手术,至于是否还需要在手术治疗之后追加一段时间药物治疗,则根据具体情况再定,这就是近年来逐步兴起并且在各大肿瘤里越来越获得认可和推广的新辅助治疗模式。

 

辅助治疗vs新辅助治疗,哪个更好,一直以来是争议的焦点。

 

在历史最悠久的化疗时代,新辅助化疗和辅助化疗,似乎在疗效和患者生存期方面并未本质差异。新辅助化疗可以让一部分病人的肿瘤在手术之前就缩小、降期,从而降低手术难度,同时有利于保住重要器官的功能(比如声带的发声功能、肛门的功能等);而辅助化疗,则迎合了绝大多数肿瘤患者急于获得根治性治疗、担心疾病万一进展失去治愈机会的普遍心理。

 

因此,在化疗时代,辅助治疗和新辅助治疗,并未有明确的优劣,基本是平分秋色,根据患者的具体情况和病人的主观偏好,进行选择。下图显示,在早期非小细胞肺癌中,新辅助化疗和辅助化疗,并无生存差异。

 


最近几年,免疫治疗方兴未艾,手术前的新辅助免疫治疗和手术后的辅助免疫治疗,都已经在部分实体瘤(如恶性黑色素瘤、肺癌、三阴性乳腺癌、肾癌等)中获得成功。

不过,免疫治疗到底是手术前使用还是手术后使用,各自的利弊如何,再一次激起了病友和学术界的争论和研究。

和化疗不同的是,PD-1抗体等免疫治疗依赖于病人自身的免疫系统来抗癌,因此越来越多的专家倾向于认为手术前的新辅助免疫治疗可能会有更好的疗效。

主要的理由有三点:
  • ○ 首先,手术前的病人没有经受手术的打击,整体的体力体能、生活状态等更接近正常人,全身的免疫系统也更接近正常状态,因此手术前使用免疫治疗,更有机会激活强大的抗癌免疫反应;

  • ○ 其次,免疫系统的激活需要有足够多的肿瘤抗原的刺激,手术前使用免疫治疗,这时候肿瘤还在患者身体里,相比于手术切除后的状态,可以释放明显更多的肿瘤抗原,从而理论上预测可以有更强大的抗癌免疫反应;

  • ○ 最后,手术前使用免疫治疗,手术后的病理报告可以准确提示这个病人对免疫治疗的敏感性,如果的确很敏感,后续可以继续使用一段时间进行巩固,如果压根是无效的,后续可能就需要更换药物,这也是相比于手术后辅助使用一大优势。

以上就是新辅助免疫治疗相比于辅助免疫治疗,可能有优势的理论分析。那么,实际上是否如此呢?

近日,欧洲临床肿瘤学会议上一项2期临床试验给出了第一份头对头比较的随机对照临床试验数据提示:新辅助免疫治疗,的确更好。IIIB-IV期潜在可切除的恶性黑色素瘤患者共313人,1:1随机分组,一组先接受3个疗程的PD-1抗体K药治疗,然后手术,手术后再安排15个疗程的K药巩固治疗;另一组先手术,手术后接受18个疗程的K药巩固治疗。

结果显示:新辅助免疫治疗组,虽然只接受了3个疗程的K药,手术切下来以后,有21%的病人已经实现病理学意义上的癌细胞完全消失,绝大多数病人影像学片子上也可以看到肿瘤缩小——这样一个短期疗效,令人惊艳。而生存期方面,新辅助免疫治疗组相比于免疫治疗组,明显更长;新辅助免疫治疗组的疾病复发风险可以下降41%,2年的无疾病复发进展生成率可以从49%提高到72%。



这样一个结果,多少是与中国老百姓普遍的想法相违背的,中国大多数老百姓对肿瘤治疗的偏见是这样的:治疗癌症最好的办法只有手术,能手术尽量且尽快安排手术——居然要在手术之前安排药物治疗等其他治疗手段,万一这些治疗无效,导致肿瘤反而增大、扩散了怎么办,岂不是自己害自己;肿瘤留在身体里一天,就多增加扩散转移的风险,这怎么能忍,半夜起来也要把手术做掉。

不过,这几年随着新辅助治疗在直肠癌、食管癌、头颈部鳞癌、肺癌、乳腺癌等众多实体瘤种广泛推广,越来越多的专家推崇新进行(放)化疗等新辅助治疗,然后再开刀这样一种新型的抗癌安排;甚至在局部晚期直肠癌患者中,越来越多的专家和病友开始接受和推广所谓的“全新辅助治疗”这种模式,也就是原本打算放在手术后安排的化疗等药物治疗,全部挪到手术前来做(比如上述恶黑的研究中,新辅助免疫治疗组,其实是术前做3个疗效的K药,术后还有15个疗程的K药;如果效仿直肠癌里的全新辅助治疗的模式,就应该把18个疗程的K药治疗全部提到手术之前来进行)

最新的一项包含323名局部晚期低位直肠癌患者的II期临床试验显示:在手术之前,把传统意义上需要做的放化疗,全部做完,然后再安排手术,可以让50%的原本无法保住肛门的病人保住肛门,并且取得3年无疾病复发进展生存率高达76%的高规格数据。

综上所述,对于一部分局部晚期(部分II-III期)的实体瘤患者,在手术之前做一下新辅助治疗,尤其是新辅助免疫(免疫联合化疗),往往可以达到更高的疗效,是未来值得大规模推广的抗癌新风尚。



参考文献:
[1]. Preoperative chemotherapy plus surgery versus surgery plus adjuvant chemotherapy versus surgery alone in early-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2010 Jul 1;28(19):3138-45.
[2]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/neoadjvuant-versus-adjuvant-pembrolizumab-for-resected-stage-iii-iv-melanoma-swog-s1801
[3]. Organ Preservation in Patients With Rectal Adenocarcinoma Treated With Total Neoadjuvant Therapy. J Clin Oncol. 2022 Aug 10;40(23):2546-2556.

 


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